细胞凋亡

细胞凋亡是什么?

细胞凋亡是一种正常的基因程序性细胞死亡，即衰老细胞在其生命周期结束时收缩，其剩余的片段被吞噬而没有任何炎症反应。

细胞凋亡一词最早是在1972年Kerr、wylie和Currie的一篇论文中提出的，用来描述一种形态学上不同类型的细胞死亡。它包括一系列的生化变化，导致细胞的形态变化或死亡。它导致成年人平均每天500到700亿个细胞死亡。它也被称为“细胞自杀”，因为细胞经历了一个高度调节的过程，将细胞程序化地从身体中移除。

为什么细胞会发生凋亡?

提供与细胞凋亡的一个内置机制在细胞周期的一部分大多数细胞。
该机制允许身体摆脱不必要的细胞或受感染的细胞。
细胞凋亡被认为是各种方法的重要组成部分，包括正常细胞周期，对免疫系统，胚胎发育和化学诱发的细胞死亡的适当的开发和运作。
细胞凋亡是发展的一部分，因为它在将大量组织分化为各种组的必要条件。
细胞凋亡发生在可能已感染病毒或甚至可能是癌症的细胞中。当细胞检测到缺陷时，通常会发生此过程脱氧核糖核酸也无法修复。
细胞凋亡也是免疫系统的重要组成部分，因为一旦外来颗粒被清除出身体，它就会清除病原体特异性免疫细胞。
这也有助于清除免疫细胞，这些免疫细胞可能会对身体细胞产生反应，从而导致自身免疫疾病。
细胞凋亡的另一个原因是通过去除旧电池来维持身体的稳态，以为新的细胞腾出空间。

细胞凋亡机制

细胞凋亡是一个高度复杂的过程，涉及一系列能量依赖的分子事件。

图片来源:CUSABIO。

三种不同的途径以不同的机制实现细胞凋亡。这三种途径汇合在同一终点，导致细胞器的顺序降解。

1.外在或死亡受体途径

引发细胞凋亡的外在途径涉及跨膜受体介导的相互作用。
这些相互作用在配体和它们的相应死亡受体之间进行，这些死亡受体是肿瘤坏死因子（TNF）家族的一部分。
TNF受体家族的所有成员都有一个共同的富含半胱氨酸的细胞外结构域，约有80个氨基酸被称为“死亡结构域”。
死亡域在将来自细胞表面的死亡信号传送到细胞内信号传导途径来发挥重要作用。
这发生在细胞凋亡的外在阶段的事件或交互涉及两个型号;FasL的/ FAS-R和TNF-αα/TNFR1模型，两者都包括受体及其配体的聚集和结合。
在配体结合时，活化细胞质适配器蛋白质，使受体表现出死亡域。
FasL的对FAS-R导致衔接蛋白FADD的活化的结合而TNF的（TNFα）肿瘤坏死因子受体（TNFR1）的结果在适配器蛋白质TRADD与FADD和RIP的激活的结合的结合配体。
这些事件导致死亡效应域的二聚体，导致FADD与Procaspase-8结合。
作为结合的结果，形成死亡诱导的信号传导络合物（盘），导致促胰酶-8的自动催化活化。
一旦胱天悬浮酶-8被激活，触发凋亡的末端相或执行阶段。

2.内在或线粒体途径

内在途径发起凋亡涉及一系列产生的细胞内信号，并直接作用于细胞内的目标作用非受体介导的过程。
该途径涉及线粒体发起的事件。
启动内在通路的因素产生可能以积极或消极方式作用的细胞内信号。
阴性信号包括没有某些生长因子，细胞因子和激素，其可能导致死亡计划的抑制失败，从而引发凋亡。简单地说，戒断因素导致凋亡抑制和随后激活细胞凋亡。
积极的因素包括，辐射，毒素，缺氧，热疗，病毒感染，自由基等等。
所有这些因素都会导致内部线粒体膜的变化导致线粒体渗透性转变（MPT）孔的开放，并将两种主要凋亡蛋白的释放从膜间隙中释放到胞膜中。
第一组由细胞色素组成c结合并激活凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apaf-1)和procaspase-9，形成一种蛋白复合物，称为凋亡小体。
凋亡组将促碱酶切割成活性形式，Caspase 9，其进一步切割并将促进酶激活到效应胱天冬酶3中。
第一组还具有其它蛋白质如SMACS（胱天蛋白酶的第二线粒体来源的活化剂）和HtrA2的/近江通过抑制IAP的（细胞凋亡蛋白的抑制剂）的活性促进细胞凋亡。
第二组促凋亡蛋白在细胞凋亡过程中从线粒体中释放出来，但这是细胞走向死亡后的终末阶段的一部分。
这些蛋白质易位至细胞核并引起DNA片段化和外围核染色质的凝结。

图:外部和内部的细胞凋亡。使用biorender.com创建的图像。

3.穿孔素/ granzyme通路

穿孔素/颗粒酶途径是细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞发挥细胞毒性作用的新途径。
这涉及到跨膜造孔分子的分泌，穿孔素，随后胞质颗粒通过孔向靶细胞释放。
该颗粒由两个关键丝氨酸蛋白酶;粒酶A和粒酶B活化该途径中的不同的蛋白质。
颗粒酶B在天冬氨酸残基上切割蛋白质，因此激活前蛋白酶10，并能切割ICAD (Caspase Activated DNAse Inhibitor)等因子。
还观察到，颗粒酶B可以利用线粒体途径来通过诱导细胞色素来扩增死亡信号c的释放。
但Granzyme B也可以直接激活Caspase-3。在该途径中，存在细胞凋亡的执行阶段的直接诱导。
Granzyme A还具有在细胞毒性T细胞诱导的细胞凋亡中具有重要作用，并激活依赖胱天冬酶的途径。
如粒酶A到达细胞时，它激活DNA切口通过DNA酶的酶，其防止癌症通过肿瘤细胞凋亡的诱导。
Granzyme蛋白酶切割抑制DNase酶的产生的设定复合物。
组成SET复合体的蛋白质共同保护染色质和DNA结构。因此，颗粒酶A使SET复合物失活，阻断DNA和染色质结构完整性的维持，从而促进细胞凋亡。

4.执行路径

外在和内在通路都在执行阶段结束，被认为是凋亡的终末通路。
细胞凋亡的本阶段由激活细胞质内切核酸酶和蛋白酶的各种半胱氨酸蛋白酶的激活启动。
细胞质内切酶降解核物质，而蛋白酶降解核和细胞骨架蛋白。
Caspase-3是刽子手caspase中最重要的蛋白，可被任何启动子caspase (caspase-8、caspase-9或caspase-10)激活。
胱天蛋白酶-3激活精确核酸内切酶胱天蛋白酶活化的DNA酶（CAD）。CAD然后使由核内降解染色体DNA染色质浓缩。
Caspase-3还可导致细胞骨架重组和解体，形成凋亡小体。
凝塞蛋白是一种肌动蛋白结合蛋白，被认为是活化的caspase-3的临界基材之一。Caspase-3切割凝溶胶蛋白和露珠蛋白的切割片段，反过来切割肌动蛋白长丝，导致细胞骨架的破坏和凋亡体的形成。
细胞凋亡的后期阶段导致凋亡细胞外部瓣盖上的磷脂酰丝氨酸的出现。
这有助于非炎症性吞噬细胞识别，允许它们的早期摄取和处理。
由于这个过程没有细胞成分的释放，所以不会引起炎症反应。

抑制细胞凋亡

抑制凋亡抑制了细胞死亡信号通路，帮助肿瘤细胞逃避凋亡。
不同组的蛋白质是凋亡的负调节剂，被分类为IAPS和BCL-2等抗凋亡因子。
IAP（细胞凋亡抑制剂）蛋白质代表了一组胱天蛋白酶和细胞死亡的负调节剂。
在人类中IAP组由8种蛋白，所有这些具有特征BIR（杆状病毒IAP重复）结构域，其与胱天蛋白酶和参与细胞凋亡的其它蛋白质结合。
蛋白质如XIAP结合Caspase-9和Caspase-3，从而抑制它们的活化和预防细胞凋亡。
另一个因子，Bcl-2，控制线粒体膜的通透性，可促凋亡或抗凋亡。
抗凋亡蛋白包括Bcl-2、Bcl-x、BAG等抑制细胞色素c释放的蛋白，并修饰线粒体膜的通透性，从而抑制凋亡的内在途径。
细胞逃避凋亡的能力是白血病和多发性骨髓瘤等癌症的主要原因。
抑制细胞凋亡还诱导免疫系统免疫功能的丧失。抑制蛋白XIAP的突变导致罕见的遗传介导的免疫缺陷。

细胞凋亡的调控

几种蛋白质和基因调节细胞凋亡。特定的蛋白质族在各种步骤中涉及细胞凋亡的调节。
在所有因素中，IAPS和BCL-2是涉及的最重要的蛋白质中的两种，以确定细胞凋亡是否会完成或抑制。
细胞凋亡的外在途径被称为C-翻盖的蛋白质抑制，其将与FADD和Caspase-8结合，使它们无效。
在外部途径中，另一种凋亡调节机制涉及一种名为Toso的蛋白，它通过抑制caspase-8的激活来阻止fas诱导的T细胞凋亡。
在源性途径中，Bcl-2家族成员起到通路的调控中起重要作用。
BCL-2系列蛋白质控制线粒体膜渗透性，蛋白质可以是促细胞凋亡或抗凋亡。
BCL-2家族的蛋白质通过调节细胞色素的释放来调节细胞凋亡C从经由线粒体膜通透性的改变线粒体。
蛋白质如Puma和Noxa是促凋亡因子的成员，通过预防抗凋亡因子的作用，促进凋亡的激活。
线粒体释放的一组蛋白Smac通过抑制线粒体通路中IAPs的作用促进细胞凋亡。

细胞凋亡检测

由于凋亡的过程在不同的点上受到紧密的调控，因此可以评估不同蛋白的活性。
由于细胞凋亡和坏死过程可能有重叠，因此必须用两种不同的方法来确定细胞死亡的机制。
第一篇论文检测到凋亡的初始事件，而第二个论文识别执行或终端阶段。
细胞凋亡测定分为六种不同的组，这是：

1.Cytomorphological争执

用光学显微镜观察苏木精和曙红染色组织切片允许凋亡细胞的可视化。
该方法能检测到后期发生凋亡的细胞，但不能识别早期发生凋亡的细胞。
透射电子显微镜（TEM）的金标准是细胞凋亡的确认。
透射电镜显示细胞凋亡的几个结构特征。这些角色包括:
- 电子 - 致密核（早期核的边缘化）
- 核碎片
- 细胞崩解阶段的完整细胞膜即将晚期
- 混乱的细胞器
- 清晰的大液泡
- 在细胞表面的磷脂酰丝氨酸。
随着细胞凋亡的进展，这些细胞将失去细胞间的粘连，并与邻近的细胞分离。
最终，细胞将用完整的细胞膜分离成凋亡体，并且将含有有或没有核碎片的细胞质细胞细胞。

2. DNA断裂

DNA阶梯技术是检测细胞凋亡的另一种方法，它可以直观地显示细胞凋亡过程中核酸内切酶的裂解产物。
这涉及通过琼脂糖凝胶电泳从溶解的细胞匀浆分离中提取DNA。
DNA的所得带形成DNA梯子，其可用于检测凋亡细胞数量高的组织中的细胞凋亡。
然而，DNA片段只发生在细胞凋亡的后期阶段，因此无法检测到早期的细胞。
另一种方法是TUNEL（末端的dUTP缺口末端标记）方法，该方法还通过酶标记的DNA链的两端检测到内切核酸酶切割产物。
末端转移酶被用于的dUTP附接到DNA片段的3'端。
所述的dUTP然后用多种探针的标记，以允许检测通过光学显微镜，荧光显微镜或流式细胞仪。
虽然这种技术快速，但可以在几个小时内进行，但它可能会产生坏死细胞的假阳性结果。

图：apoptag™系列细胞凋亡试剂盒检查TUNEL测定的DNA碎片。通过用修饰的核苷酸酶促标记游离3'-OH末端来检测DNA链断裂。在DNA碎片中产生的这些新的DNA末端通常在形态学上识别的核和凋亡体中局部。

图片来源:默克kgaa.。

3.胱天蛋白，切割底物，调节剂和抑制剂检测

可以获得各种类型的胱天蛋酶活性测定，可检测参与细胞凋亡的13多种已知的胱天蛋白酶。
一些免疫测定法可以检测裂解的底物如PARP和已知的细胞修饰，例如磷酸化组蛋白。
多种检测方法，包括western blot、免疫沉淀和免疫组化，可以用来检测caspase的激活。
细胞凋亡PCR芯片是一种比较新的方法，利用实时荧光定量PCR技术来检测细胞凋亡相关的约112个基因的表达。
微阵列设计用于产生编码基本受体，配体，细胞内调节剂和转录因子的基因的表达谱，参与编程细胞死亡的调节。
还可以通过该方法评估抗凋亡的基因。
该技术只能提供凋亡细胞的数量的估计，因此必须伴有其他测定。

图:活细胞检测MCF-7乳腺癌细胞线粒体膜电位、caspase活性和凋亡。未经处理的MCF-7细胞(86012803)(A)或staurosporine (S5921)处理过夜以诱导凋亡(B)，然后用BioTracker™405蓝色线粒体染料(SCT135)、BioTracker NucView®530红色Caspase-3染料(SCT105)和CF®488A Annexin V在37℃不洗涤的细胞培养基中染色30分钟。健康细胞线粒体染色(青色)，凋亡细胞失去蓝色染色(青色)，细胞核染色增加(红色)，CF®488A Annexin V细胞膜染色增加(绿色)。

图片来源:默克kgaa.。

4.膜争执

磷脂酰丝氨酸残基对凋亡细胞的外细胞膜的存在可以通过在组织，胚胎，或培养细胞的-连接蛋白V BE检测。
凋亡细胞首先用FitC标记的膜蛋白V结合，然后用荧光显微镜观察。
这种技术的缺点是坏死细胞的细胞膜也可能被标记。为了避免这种情况发生，可以用碘化丙啶、台班蓝等膜非渗透核酸染料对坏死细胞进行染色，以检测膜完整性的丧失。
相反，通过不存在这些染料，可以检测凋亡细胞的膜完整性。
磷脂酰丝氨酸与细胞膜外部的运动也将允许以单向方式将一些染料输送到细胞中。
因此，细胞可能累积染料并在体积上缩小。结果，细胞染料含量变得更浓缩，并且也可以用光学显微镜观察。

5.细胞凋亡的检测

染料如吖啶橙（AO），尼罗蓝硫酸盐（NBS）和中性红色（NR）可用于可视化整个胚胎或组织架。
由于这些染料是嗜酸的，它们往往集中在高溶酶体和吞噬细胞活性的区域。
该技术应与另一个测定相关，因为它不能将凋亡碎片与微生物的碎屑区分开来。
然而，这些染料有一定的缺点，如吖啶橙具有诱变性和毒性，NBS和中性红不能深入组织，在制备过程中会丢失。
另一种染料Lyso-Tracker Red可与激光共聚焦显微镜配合使用，提供凋亡细胞的三维成像。

6.线粒体测定

线粒体检测显示细胞色素C释放允许检测内在通路早期阶段的变化。
激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)创造了活细胞的薄光学切片，然后用于监测完整的单个细胞在一段时间内的各种线粒体事件。
该技术可测量线粒体通透性、线粒体内膜去极化、线粒体氧化还原状态、Ca等参数²⁺通量和活性氧
然而，这些变化也发生在坏死期间，因此不能单独用于细胞凋亡的检测。
还可提供测量细胞中线粒体的氧化还原势或代谢活性的其他线粒体染料。然而，确定细胞凋亡的机制，Caspase检测测定应伴随这种技术。
细胞色素C也可以使用荧光和电子显微镜测定从生物或固定细胞的线粒体释放。
使用荧光和共聚焦显微镜也可以检测如Bax，BID和Bcl-2等凋亡或抗凋亡调节剂蛋白。然而，荧光蛋白标签可能改变蛋白质之间的相互作用，因此应伴随其他测定以进行确认。

细胞凋亡意义/应用/角色

在开发过程中，细胞凋亡是必不可少的，许多细胞经历编程的细胞死亡，从而有助于从单一质量组织形成各种组织和器官。它甚至可以用作胎儿异常的重要决定因素。
定期去除老细胞从身体的使身体产生新的细胞，帮助维持体内的细胞群。不能这样做，可能会导致严重的后果取决于细胞的类型。
细胞凋亡有助于从身体中去除冗余和受损细胞。同时，通过细胞凋亡除去感染病毒的细胞和不能修复的细胞。
凋亡通常由身体的免疫系统使用，检查新形成的细胞是否是自我破坏性的。如果发现免疫细胞对身体的细胞破坏，则除去这些，防止了自身免疫疾病的可能性。
细胞凋亡在人体免疫系统中起着至关重要的作用。不同的细胞毒性细胞，如T淋巴细胞，在外来物质感染时提前产生。一旦入侵者从体内清除，现有的病原体特异性免疫细胞就会通过细胞凋亡从体内清除。
凋亡在调节胸腺细胞的发育和T细胞的形成以及各种免疫反应的协调中也被观察到。
细胞凋亡也参与了在早期胚胎发育期间产生的约50％的神经元，并在形成生殖部位。
过量的凋亡可能导致神经变性疾病，并且在癌症和自身免疫疾病等条件下发生缺陷凋亡。

视频:细胞凋亡(可汗学院)

细胞凋亡的例子

蝌蚪成人青蛙的变态

在青蛙中看到了细胞凋亡，其中许多结构被破坏并重新吸收，而蝌蚪将蝌蚪变成成种形式。
蝌蚪有鳃、尾巴，甚至是鳍，它们在变成成年青蛙的过程中会被切除。
已知所有这些结构被不同的细胞凋亡机制破坏。

人类的神经系统

在人体胚胎中神经系统的早期发展期间，通过凋亡除去大量（几乎50％）细胞。
这么多神经元死亡的确切原因尚不完全清楚。然而，该研究假设，由于神经元倾向于形成复杂的连接，因此会产生更多的细胞来确保这一过程的效率。
由于这一结果，神经元的数量较多会产生，其随后被移除以维持神经系统的神经元的数目。

子宫内膜脱落的关

通过细胞凋亡去除子宫子宫内膜中的细胞层的过程。
细胞在子宫内膜的周期性损失和黄体形成月经的基础，这是在女性生殖系统的一个重要过程。

手和脚的形成

在多细胞生物的胚胎发育，像手脚器官开始为组织的扁平质量。
随着发展的进展，组织分离成单独的手指和脚趾，其中通过细胞凋亡去除连接它们的细胞。
这是一个细胞凋亡的例子，它参与了单个组织块不同器官的形成和成形。

细胞凋亡和癌症

图：机制促进细胞凋亡和癌变的逃避。图片来源:Rebecca Sy Wong。

癌症被认为是正常细胞的几个基因变化的结果，导致它转化为恶性细胞，这需要逃避细胞死亡作为这一过程中的一个基本变化。
更简单地单词，对于要转化为恶性细胞的正常单元，它应该逃避编程的细胞死亡。
细胞凋亡通常通过DNA损伤引发，所述DNA损伤通常不能通过细胞中的任何机制修复。
然而，如果DNA损伤导致负责细胞凋亡的基因受损，细胞凋亡的过程可能不会发生。
类似地，细胞中促凋亡和抗凋亡蛋白的不平衡也可能抑制细胞的凋亡。已经观察到IAP系列在胰腺癌细胞中的异常表达导致化疗抗性。
另一个原因可能是caspase功能降低或细胞死亡信号减弱，这也可能导致细胞逃避凋亡。这方面的一个例子是caspase-9在II期结直肠癌患者中的下调。
由于凋亡被认为是许多细胞中诱发癌症的原因之一，因此恢复凋亡信号通路的药物或治疗策略可能具有消除癌细胞的潜力。
因此，针对抗凋亡蛋白和其他抑制凋亡因子的治疗策略已经被开发出来。

细胞凋亡的抗性

图：血管植物中编程细胞死亡（PCD）的遗址。图片来源:美国植物生物学家学会。

植物细胞凋亡的过程和机制与动物在动物中程序性细胞死亡的机制具有一些相似之处。
然而，由于植物中存在细胞壁，以及缺乏利用细胞凋亡来去除各种颗粒的免疫系统，因此出现了一些差异。
程序性细胞死亡是首选的术语在描述植物中这一过程。
植物中编程细胞死亡的过程由细胞氧化状态，植物激素和DNA甲基化控制。
这一过程的机制与动物不同，因为在动物中使用蛋白酶而不是半胱天冬酶(caspases)引起植物细胞的形态变化。
酶诱导的活化各种形态变化到细胞，导致细胞破坏自身向下和纳入一个液泡。
随着细胞在编程的细胞死亡结束时死亡，中央液泡是破裂的。
与植物中程序性细胞死亡相关的形态变化包括：
- 凋亡细胞中细胞质的压实和漂移
- 细胞质的特异性碎片和含有活性细胞器的独特单膜囊泡的外观
- 核DNA合成的停止
- 细胞核中染色质的凝结和积累
- 核DNA在核仁中的碎片
- 在液泡囊泡线粒体DNA的密集合成。

细胞凋亡与坏死（17个差异）

图片来源:BioNinja。

比较的基础	细胞凋亡	坏死
定义	细胞凋亡是一种正常的基因程序性细胞死亡，即衰老细胞在其生命周期结束时收缩，其剩余的片段被吞噬而没有任何炎症反应。	坏死是细胞的过早死亡，由于产生由于像真菌或细菌毒素外部试剂的存在下发生的信号。
自然	细胞凋亡被编程并作为受监管事件发生。	坏死不是预先计划的，并且在诱导的情况下随机发生。
控制	它是由基因控制	它没有转基因。
由...介绍	当细胞发出DNA损伤的信号或促凋亡和抗凋亡蛋白的不平衡时诱导。	它是由外部感染，创伤和毒素的存在因子引起的。
形态变化	可能发生膜出血，但保持膜完整性。	细胞最终失去了它的完整性。
形态变化	它始于细胞质的收缩和细胞核的凝结。	它从细胞质和线粒体的肿胀开始。
	凋亡以细胞碎裂成更小的凋亡小体而结束。	坏死在没有形成膜结合的囊泡的情况下以总细胞裂解结束。
生物化学特征	一些蛋白质家庭密切调节过程。	在细胞坏死过程中损失离子稳态的调节。
	细胞凋亡是一个需要能量(ATP)的活跃过程。	坏死是一种不需要能量的被动过程。
	细胞凋亡过程中的DNA片段以非随机的方式发生，形成单核苷酸或寡核苷酸长度。	坏死期间DNA的降解是随机的。
	发生蛋白质激活（级联）的一系列反应。	坏死期间没有形成级联。
生理变化	细胞凋亡发生在单个细胞中，并且不会影响相邻的细胞。	坏死会影响一组连接的细胞。
	细胞凋亡后的吞噬作用由邻近细胞或巨噬细胞发生。	吞噬总是被巨噬细胞发生。
	细胞凋亡不会诱导任何炎症反应。	坏死引起明显的炎症反应。
效果	在正常情况下，细胞凋亡是有益的。当一些因素导致太多或太少的细胞死亡时出现问题。	坏死总是有不利影响。
pH值的变化	细胞的pH在细胞凋亡期间成为酸性。	坏死时细胞的pH值保持不变。
治疗	细胞凋亡很少需要治疗。	坏死总是需要医疗。

视频:细胞凋亡与坏死(Matt和Mike博士)

参考资料和来源

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Waugh A和Grant A.(2004)解剖学和生理学。第九版。丘吉尔利文斯通。
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https://www.biology-pages.info/a/apoptosis.html.
https：//biologydictionary.net/apoftoss/
https://www.diffen.com/difference/apoptosis_vs_necrosis.
https://www.uccs.edu/documents/rmelamed/apoptoss_003_004.pdf.

还读......

细胞凋亡 - 定义，途径，测定，例子（VS坏死）