细胞周期-定义，阶段，调节和检查点

细胞周期定义

细胞周期是导致细胞生长和细胞分裂的有序发生的一系列事件。

• 周期从每一次核裂变结束开始，到下一次核裂变开始结束。
• 细胞周期作为生物时间的单位，定义了细胞的生活史。
• 细胞周期是一个连续的过程，包括细胞的所有重要事件，从DNA和细胞器的复制到随后的细胞质的分割。
• 此外，细胞生长的过程中，细胞吸收营养物质，并为细胞分裂做准备，也是细胞周期的一部分。
• 细胞周期的过程发生在不同的阶段，所有这些阶段都是专门为细胞的一个特定阶段。
• 由于细胞复杂性的不同，真核生物和原核生物的细胞周期的整个过程和步骤可能有所不同。
• 细胞周期涉及三个主要周期;染色体周期，细胞质周期和中心体周期。
  • 染色体周期涉及到与有丝分裂交替进行的DNA合成。在这个周期中，细胞的双螺旋DNA复制形成两个完全相同的子DNA分子。接着是有丝分裂，将细胞分裂为两个子细胞。
  • 细胞质周期包括细胞生长和细胞质分裂交替进行。在生长过程中，细胞积累营养物质和生长因子，并使细胞质的含量加倍。最终，细胞质通过胞质分裂将细胞质内容物平均分成两个细胞。
  • 最后一个周期是中心体周期，中心体被分割，从而可以可靠地继承和复制，形成有丝分裂纺锤体纤维的两极。
• 细胞周期受各种刺激和抑制因素的调节，这些因素决定了细胞是否需要分裂或生长。
• 细胞周期被分为不同的阶段(根据Howard和Pelc)，每个阶段由不同的过程定义。

细胞周期的各个阶段

1.间隙0相位(G0)

• 细胞周期的间隙0期或G0期是细胞处于静止期或静息期的一段时间，因为它既不分裂也不生长。
• G0期可以被认为是G1期的延伸，也可以被认为是细胞周期中一个单独的阶段。
• 通常，细胞成熟后就会进入G0期，就像肌肉细胞和神经细胞一样，但这些细胞会在其一生中继续发挥它们的功能。
• 然而，在某些情况下，由于缺乏生长因子或营养物质，细胞可能从G1期的检查点进入G0期。
• 在G0期，细胞的细胞周期机制被拆除，细胞继续停留在G0期，直到细胞有理由分裂。
• 有一些细胞，如肝、肾的实质细胞，可以半永久地进入G0期，并被诱导分裂。
• 虽然G0期通常与衰老联系在一起，但G0期是一个可逆的阶段，细胞可以再次进入细胞周期进行分裂。
• 处于G0期的细胞有不同的调节因子，以确保细胞的正常运作。

2.差距1阶段(G1)

• 细胞周期的G1期是细胞开始准备分裂的间期的一部分。
• 细胞在前一个周期的M期之后进入G1期，因此称为第一生长阶段的第一间隙期。
• 在这一阶段，不进行DNA合成，但进行RNA合成，以产生细胞正常生长所需的蛋白质。
• G1期被认为是细胞最终恢复正常的细胞代谢的时间，这在上一个周期的M期减慢了。
• G1期的过程和步骤变化很大，即使在同一物种的细胞中也是如此。
• 然而，G1期最重要的事件是所有三种类型的rna的转录，然后经过翻译形成细胞周期中其他事件所必需的蛋白质和酶。
• G1期的持续时间也因细胞而异。在某些细胞中，这一阶段约占细胞总周期时间的50%，而在快速分裂的细胞中，这一阶段完全被忽略。
• G1阶段中的一个重要内容是G1/S检查点，它决定单元是否已经准备好进入分割阶段。
• 在这一点上，像检测DNA损伤和营养浓度这样的事件被执行，以确保细胞有足够的机制进行细胞分裂。

3.合成阶段(年代)

• 细胞周期的S期或合成期是间期的一部分，DNA复制和组蛋白形成等重要事件在此发生。
• 由于蛋白质的合成和DNA的复制需要极高的精度，S期的过程受到严格的调控。
• 在这个阶段，组蛋白和其他蛋白质的产生是至关重要的，因为新复制的DNA分子需要组蛋白来形成核小体。
• 进入S期是由G1/S检查点调控的，它只允许有足够营养和健康DNA的细胞进入下一阶段。
• 该阶段较长，约占细胞周期总时间的30%。
• 在这一阶段，细胞内DNA的含量翻倍，但染色体的数量保持不变，因为染色体还没有分裂。
• S期的调控机制也保证了DNA合成过程发生在M期之前并具有精确性。
• 为了保存表观遗传信息，DNA的不同区域在不同的时间被复制。
• 同样，积极表达的基因倾向于在S期的前半段复制，而不活跃的基因和结构DNA倾向于在后半段复制。
• 因此，在S期结束时，细胞的每条染色体都有两倍数量的DNA和双组基因。

4.Gap 2阶段(G2)

• G2期或间隙2期或生长2期是细胞周期的一个阶段，在这个阶段细胞收集营养物质并释放蛋白质，为M期做准备。
• G2期也是间期的一部分，即细胞处于休止期，为细胞分裂做准备。
• G2阶段也很重要，因为它检查DNA损伤(在复制过程中)，以确保细胞处于适当的条件进行分裂。
• 在DNA复制后直接进入有丝分裂期的一些快速分裂的细胞中，这一阶段可能被跳过。
• 然而，它是检查突变和DNA损伤以防止细胞过度增殖的一个基本阶段。
• 尽管有关G2期的调控和工作的信息已被研究，但其在癌症起始和发展中的作用仍有待确定。
• DNA修复是G2阶段的一个关键步骤，因为它修复了复制后可能出现在DNA链上的断裂。
• 细胞从G2期进入M期受G2检查点的调控，不同的蛋白质和复合物参与其中。
• 在DNA损伤或营养不足的情况下，细胞仍然处于G2期，不能进行细胞分裂。

5.有丝分裂阶段(M)

• 细胞周期的M期或有丝分裂期是整个周期中最关键和最戏剧性的阶段，在这个阶段细胞分裂形成相同的子细胞。
• 这一阶段最重要的事件是核分裂(核分裂)，染色体分裂成两个不同的细胞。
• 有丝分裂的过程可能因生物体的不同而不同，甚至因细胞的不同而不同。
• 有丝分裂开始于染色体的凝聚，然后分裂并向相反的两极移动。
• 进入M期的细胞含有4N浓度的遗传物质，最后有两个细胞，每个细胞含有2N浓度的DNA。
• 有丝分裂细胞的分裂有四个不同的步骤;前期，中期，后期,末期．
• 前期是有丝分裂的第一个阶段，细胞的染色体分裂成两条染色单体，它们由一个叫做着丝粒的独特DNA区域连接在一起。随着前期的进行，染色单体变短变厚。前期还包括向细胞两端移动的中心粒的分裂。
• 中期是细胞分裂的第二个也是最长的阶段，染色单体排列在中期板上。染色单体更短更厚，仍然由着丝粒连接在一起。
• 后期是有丝分裂的下一个阶段，包括每个染色体分裂成姐妹染色单体，形成子染色体。分裂后，由于微管的缩短，染色单体向极点移动。
• 末期是有丝分裂的最后阶段，包括两个核的重组和进入下一个阶段的细胞。在这个阶段，在染色体周围形成一个核膜，形成两个不同的子核。
• 末期标志着M期的结束，M期开始细胞器的分裂，细胞质分离为两个细胞(细胞质分裂)。

阅读更多:有丝分裂的定义，目的，阶段，应用图解

6.胞质分裂

• 细胞质分裂是指细胞质分裂为两半，表明细胞分裂结束。
• M期后立即发生胞质分裂，将细胞核、细胞膜和其余的细胞质分离成两半，形成两个不同的完整细胞。
• 这个阶段开始于细胞膜的收缩，最终导致分裂和分裂。
• 收缩首先在后期观察到，它继续变深，最终引起解理。
• 不同细胞的胞质分裂过程和机制可能不同。
• 在某些情况下，细胞质分裂通常被认为是M期的一部分，但在动物细胞中，细胞质分裂和有丝分裂可能是独立发生的。
• 在细胞分裂过程中，细胞膜的收缩是由形成束的肌动蛋白纤维收缩引起的，称为收缩环。
• 然而，在植物细胞中，分裂的细胞中间形成了一个明显的细胞板，将细胞质和细胞器等分成两半。
• 像细胞周期的其他部分一样，细胞质分裂也受到几个因素的调控，这些因素负责分裂的开始和终止。

阅读更多:胞质分裂的定义和过程(动物和植物细胞)

细胞周期调控

1.细胞周期蛋白

• 细胞周期蛋白是一组作为核心调节因子共同调控细胞周期的不同阶段的蛋白质。
• 这些蛋白质通过激活细胞周期蛋白依赖的激酶或激活其他一些酶或复合物来调节细胞周期的各个阶段。
• 细胞周期素是特定于不同阶段的工作，以调节不同阶段的周期。
• 在人类中，已知有四种不同的细胞周期蛋白，G1细胞周期蛋白、G1/S细胞周期蛋白、S细胞周期蛋白和M细胞周期蛋白。这些细胞周期素，顾名思义，调节不同的阶段。
• 这类蛋白质之所以被称为“周期蛋白”，是因为在细胞周期中这些蛋白质的浓度会发生变化。

机制

• 这些细胞周期素的浓度通常在大部分情况下保持较低，但如果在周期中需要它们，则会显著达到峰值。
• 细胞周期蛋白的激活是通过生长因子与细胞受体的结合来刺激的，从而激活细胞周期蛋白基因的转录。
• 大多数细胞周期蛋白通过与细胞周期蛋白依赖的激酶结合，形成复合物。然后，这个复合物负责调控细胞周期。
• 一些细胞周期蛋白，如G1期的细胞周期蛋白D(或G1细胞周期蛋白)，作为细胞周期进程的限速蛋白。G1细胞周期蛋白通过细胞周期蛋白基因的过表达加速G1的转变。
• 尽管细胞周期素本身没有任何酶活性，但它们通过为其他酶提供结合位点，在细胞周期中诱导了不同的过程。

2.细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)

• 细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是一组酶，通过结合细胞周期蛋白分子来调节细胞周期中的不同过程。
• CDKs是CMGC酶组的一部分，该酶组由丝氨酸或苏氨酸单位组成，其特征是依赖于蛋白质亚基。
• 这些酶的活性只有在与细胞周期蛋白分子结合后再进行苏氨酸单位的磷酸化后才能观察到。

机制

• 与这些激酶结合的周期蛋白分子为酶的酶活性提供了额外的序列。
• CDKs通常对不同的细胞周期蛋白分子有特异性，细胞周期蛋白与CDK分子的结合决定了酶对其底物的特异性。
• 不同的激酶调控细胞周期的不同阶段，这些酶的作用机制可能不同。
• 间期激活的CDKs磷酸化并导致视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)失活。
• Rb的失活会导致编码DNA合成所需蛋白质的多个基因的抑制。
• 细胞周期的调控也是通过抑制CDKs来实现的，在这种情况下，CDK抑制剂也参与其中。
• CDK通过与Cip/Kip抑制剂家族的其他较小蛋白的结合负调控细胞周期。
• 这也是酶所特有的，并通过扭曲细胞周期蛋白界面和酶的atp结合袋发挥作用。
• 这些可以阻止CDKs的激活，从而导致细胞周期的负调控。

3.Maturation-promoting因子(强积金)

• 促成熟因子或m期促进因子(MPF)是调控细胞周期m期的一种大尺寸扩散蛋白。
• 蛋白质由两个亚基组成;惰性亚基和激酶亚基。激酶亚基能够激活惰性亚基以及其他分子。
• MPF是G2/M转变的调节因子，在这里它激活核膜破裂和染色体凝结等活动。

机制

• 在间期，MPF的惰性亚基由于酶Wee1的存在而失去活性。
• MPF单元的激活是由CDC25引起的，这导致了周期蛋白分子与激酶亚基的结合。
• 在细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖的激酶结合并激活CDK后，开始过渡到M期。
• MPF分子将磷酸盐分子添加到核膜上，导致膜破裂。
• 此外，由于微管不稳定，它还会触发纺锤体纤维的形成。
• MPF激酶还能磷酸化组蛋白H1等多种物质，从而促进染色体凝聚。
• 强积金的活动进一步受到p34等其他组成部分的规管。p34的磷酸化调节MPF的活性。

4.Anaphase-promoting复杂/ cyclosome (APC / C)

• APC (anphase -promoting complex，后期促进复合物)是一种通过抑制MPF的作用调控细胞周期M期，导致细胞周期蛋白分子破坏的蛋白。
• 这个分子在细胞从中期到后期的M期转变过程中非常重要。
• APC是一种在细胞周期中发挥作用的酶，其机制与CDKs不同。

机制

• APC在靶分子上添加泛素，而不是通过磷酸化和添加磷酸基来激活靶分子。目标分子是S和M细胞周期蛋白或锁定。
• 就细胞周期蛋白而言，其表面的泛素结合导致细胞向蛋白酶体移动。在蛋白酶体中，细胞周期蛋白被降解，这使得新形成的子细胞进入G1期。
• 此外，它还触发了姐妹染色单体在中期的分离。它将泛素标签与蛋白质结合，称为固定。
• 标签的结合导致securin的破坏，然后释放分离酶。
• 分离酶作用于存在于两个姐妹染色单体连接位点的内聚蛋白。姐妹染色单体的分离预示着后期。

5.p53

• p53，又称TP53或肿瘤蛋白，是一种编码调节细胞增殖的蛋白质的基因，同时也是一种肿瘤抑制因子。
• p53基因通常被称为“基因组的守护者”，因为它通过防止基因组突变来帮助保持基因组的稳定性。
• 在真核生物中，它很重要，因为它能抑制癌症。
• 如果检测到DNA损伤是不可修复的，它也会刺激细胞凋亡。

机制

• p53的存在确保了正常的细胞周期，因为它阻止了细胞分裂与受损的DNA。
• 正常细胞中p53的浓度很低;然而，由于DNA损伤或压力信号，它会增加。
• p53基因可以执行三种功能之一，细胞周期阻滞，DNA修复，和细胞凋亡．
• p53的细胞周期阻滞是通过激活p21/WAF1介导的。p21与G1细胞周期蛋白结合，这使细胞在G1期停止，因为细胞周期蛋白不再与其CDK结合。
• p21还与增殖的细胞核抗原相互作用，抑制DNA复制，导致细胞周期阻滞。
• 此外，它还通过p21抑制cyclin B调控G2/M的转变，而cyclin B负责G2/M检查点CDK的激活。
• 在DNA损伤的情况下，p53的细胞周期阻滞激活了参与DNA修复的蛋白质的转录。

6.视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)

• 视网膜母细胞瘤蛋白是一种核磷蛋白，有助于调节细胞周期，同时也作为一种肿瘤抑制蛋白。
• Rb的主要功能是在细胞周期进程中防止细胞过度生长。
• 它作为细胞周期的负调节因子抑制这一过程。
• 该蛋白在循环细胞和静止细胞中表达，通过抑制多种参与细胞周期的核蛋白发挥作用。
• 它通过抑制DNA复制来调控细胞由G1期向S期的转变。

机制

• 转录因子家族中，E2F是Rb的主要靶点。这些因素调节细胞周期过程中不同基因的表达时间和水平。
• E2F因子以参与复制的蛋白质为目标，如DNA聚合酶和胸苷激酶。
• 在G0/G1期，低磷酸化的Rb与E2F结合，E2F失活并阻止细胞周期进程，
• 同样，在S期，Rb的慢性激活导致了必要的DNA复制因子的下调。

细胞周期检查点

1.G1的检查点

• G1检查点是哺乳动物细胞细胞周期中的第一个检查点，也是酵母细胞中决定细胞是否进入细胞周期的起点。
• 检查点存在于G1阶段和S阶段之间，负责在分裂阶段进入细胞。
• 细胞是进入细胞周期还是进入G0期，取决于外界和内部的因素和刺激。
• 检查点在细胞周期中是必不可少的，因为它们限制了在周期中由于DNA损伤而产生基因组不稳定的机会。
• G1检查点是由p53调节的，它有助于下调肿瘤和细胞系。
• 为了引起G1检查点阻滞，p53调控CDK抑制剂p21的转录。
• 这种阻滞是由DNA双链断裂之类的因素刺激的，这种断裂可以阻止无法修复的受损细胞的增殖。
• G1检查点阻滞是一种正反馈机制，其中DNA链断裂的存在可以增强p53基因的表达。
• 由于参与检查点的蛋白质，G1检查点是抑制肿瘤和防止细胞过度增殖的重要检查点。
• 具有可修复DNA损伤的细胞停留在检查点，为修复提供时间，而其他细胞要么发出凋亡信号，要么进入G0期。

2.G2检查点

• G2检查点是细胞周期中存在于G2期和S期之间的第二个检查点。
• 检查点通过阻止细胞周期蛋白和CDKs等调控因子的激活来阻止细胞进入周期的S期。
• 这个检查点，就像G1检查点，寻找DNA损伤和断裂，以防止突变或受损细胞的增殖。
• 由于检查点有助于维持基因组的稳定性，对检查点的研究有助于了解癌症的分子机制。
• G2检查点阻滞的目标是CDK2，它通常驱动从G2到S阶段的转变。
• 在检查点，DNA损伤触发ATM通路的激活，导致ATM磷酸化和检查点激酶的失活。
• 检查点还涉及p53基因，它通过p21蛋白的表达使酶失活。
• G2检查点中的其他通路通过Rb等蛋白的表达和S期所需蛋白编码的几个基因的下调，确保了阻滞的稳定性。

3.中期检查点(主轴检查点)

• 中期检查点或M期检查点或纺锤体检查点是有丝分裂过程中检查所有姐妹染色单体是否正确连接到纺锤体纤维的检查点。
• 该检查点确保所有进入后期细胞的染色体都牢固地附着在至少两个来自细胞相反两极的纺锤体纤维上。
• 染色体在后期的分离是一个不可逆的过程，这就是为什么这个检查点在有丝分裂中是至关重要的。
• 检查点中的蛋白质寻找在细胞质中可以检测到的散乱染色体。
• 该检查点通过负调控CDC20，阻止后期促进复合物激活泛素标记。
• 一旦所有的染色体都正确地附着在一起，有不同的机制可以使检查点失效。
• 其中一个重要的机制是将运动复合体蛋白从着丝点运输出去。然后蛋白质被重新分配到纺锤体的两极。

参考文献

• 帕蒂尔,Abhinandan。(2014)。细胞周期的G0期是什么?检索:https://www.researchgate.net/post/What_is_the_G0_phase_of_the_cell_cycle/53722428d685cc5a498b4574/citation/download．
• Maya-Mendoza, Apolinar等人“人类细胞中的S期进展是由DNA病灶的遗传连续性决定的。”公共科学图书馆遗传学6卷,4 e1000900。2010年4月8日，doi:10.1371/journal.pgen.1000900
• 《细胞:分子方法》，第2版。桑德兰(马萨诸塞州):Sinauer Associates;2000.M阶段的事件。可以从:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9958/
• 刘志强，刘志强，刘志强，等。《细胞分子生物学》第4版。纽约:花环科学;2002.M阶段概述。可以从:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26931/
• Bertoli, Cosetta等人，“G1和S期细胞周期转录的控制。”自然评论。分子细胞生物学Vol . 14,8(2013): 518-28。doi: 10.1038 / nrm3629
• 刘志强，刘志强，等。《分子细胞生物学》第4版。纽约:w·h·弗里曼;2000.第13.1节，细胞周期及其控制概述。可以从:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21466/
• Benito, J等人“通过p25rum1 CDK抑制剂的周期性稳定和降解调节细胞周期的G1期。”在EMBO杂志Vol . 17,2(1998): 482-97。doi: 10.1093 / emboj / 17.2.482
• 细胞周期蛋白依赖的激酶。基因组医学杂志。2014;15(6):122。doi: 10.1186 / gb4184。PMID: 25180339;PMCID: PMC4097832。
• 细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶:生化观点。生物化学杂志第308卷(第三册)，第三册(1995):697-711。doi: 10.1042 / bj3080697
• 细胞周期调节剂:机制及其在癌症的病因、预后和治疗中的作用。临床病理学杂志52,8(1999): 555-68。doi: 10.1136 / jcp.52.8.555
• Kousholt, Arne Nedergaard等人，“细胞周期G2阶段基因组完整性的途径。”生物分子卷。2、4 579 - 607。2012年11月30日，doi:10.3390/biom2040579
• 马乐杰，高捷J，兰根TA, Lohka MJ, Shenoy S, Shalloway D, Nurse P.成熟促进因子及其对细胞周期的调控。中国生物医学杂志1989;12:53-63。doi: 10.1242 / jcs.1989.supplement_12.6。PMID: 2699738。
• 陈,李建东。p53在肿瘤起始和进展中的细胞周期阻滞和凋亡功能冷泉港医学透视6卷,3 a026104。2016年3月1日，doi:10.1101/ cshperspective .a026104
• p53在细胞周期调控中的作用。1996年7月;192(7):669-75。doi: 10.1016 / s0344 - 0338(96) 80088 - 4。PMID: 8880867。
• Giacinti C, Giordano A. RB与细胞周期进程。cancer gene. 2006年8月28日;25(38):5220-7。doi: 10.1038 / sj.onc.1209615。PMID: 16936740。
• Deckbar D, Stiff T, Koch B, Reis C, Löbrich M, Jeggo PA。G1-S检查点的局限性。Cancer Res. 2010 6月1日;70(11):4412-21。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 09 - 3198。Epub 2010年5月11日。PMID: 20460507。
• 斯塔克GR，泰勒WR。分析G2/M检查点。方法中国生物医学杂志2004;280:51-82。doi: 10.1385 / 1 - 59259 - 788 - 2:051。PMID: 15187249。
• https://www.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-communication-and-cell-cycle/regulation-of-cell-cycle/a/cell-cycle-regulators
• http://www.bioinformatics.org/p53/introduction.html