登革热和登革热病毒-概述

什么是登革热和登革热病毒?

登革热和登革热病毒
登革热和登革热病毒。创建BioRender.com
  • 登革热是由一种属于黄病毒科的单链RNA病毒(DENV)引起的蚊媒感染。
  • 它是由不同种类的女性传播的伊蚊蚊子,主要埃及伊蚊紧随其后的是白纹伊蚊其他物种伊蚊
  • 登革热病毒有4种抗原不同的血清型;DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4。2013年10月在马来西亚发现了第五种血清型(DENV-5)。
  • 该疾病主要发生在热带和亚热带地区,每年约有3.9亿例登革热病毒感染,其中9600万例有症状。
  • 近几十年来,随着全球登革热发病率的急剧上升,目前约有一半的世界人口面临感染这种疾病的风险。

登革病毒的结构和基因组

登革病毒的结构和基因组

图:登革热病毒的结构和基因组。(一)未成熟和成熟的登革病毒颗粒结构蛋白示意图。(b)黄病毒基因组组织和表达的示意图:内质网膜上的结构性和非结构性蛋白编码区域和多蛋白的拓扑结构。图片来源:https://doi.org/10.1016/j.ddmec.2011.09.001

  • 登革病毒基因组由单链阳性RNA组成。
  • 基因组由10个基因翻译成一个单一的多蛋白,编码3个结构蛋白,即衣壳(C),前膜(prM/M),包膜(E)和7个非结构蛋白(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B和NS5)。
  • C蛋白对其RNA基因组的特异性封装至关重要,M蛋白在DENV颗粒的排列和成熟过程中发挥重要作用,E蛋白出现在病毒表面对病毒最初附着在宿主细胞上至关重要。非结构蛋白有助于病毒的复制和组装。
  • 登革病毒大致呈球形对称,直径约为50nm。核衣壳由构成病毒核心的病毒RNA和C蛋白组成。
  • 核衣壳被病毒包膜的脂质双层膜所包围,膜上覆盖着180个E和M蛋白。
  • 登革病毒在成熟和感染过程中表现出不同的构象和表面结构,这是由于包膜蛋白的灵活性。
  • E蛋白是登革热病毒的主要暴露抗原,在感染过程中产生抗体对抗登革热病毒。
  • 4种不同血清型DENV的E蛋白氨基酸序列相似性达60 ~ 70%。

登革热的流行病学

  • 登革热已经成为世界上传播最广泛的蚊媒疾病之一,发病率在过去50年增加了30倍。
  • 目前有128个国家流行该病,主要针对发展中国家。最流行的区域包括美洲、东南亚和西太平洋,而亚洲本身就有近70%的疾病发病率。
  • 2019年报告的登革热病例数量是全球最高的。

登革热的流行病学

图:2020年全球报告登革热病例的地理分布。图片来源:欧洲疾病预防和控制中心

登革热病毒的传播

  • 登革热病毒通过该属雌性蚊子的叮咬传播伊蚊,主要是埃及伊蚊紧随其后的是白纹伊蚊而且伊蚊polynesiensis这取决于地理区域。
  • 在叮咬感染denv的个体后,病毒在蚊子的中肠中复制,到达血腔和血淋巴,并进一步传播到其他次级组织,如唾液腺。
  • 研究表明,在蚊子的神经系统、唾液腺、前肠、中肠、脂肪体、表皮细胞、卵巢和体壁内壁细胞中存在病毒颗粒,而在肌肉、后肠和马氏小管中不存在病毒颗粒。
  • 外部潜伏期(EIP),即病毒从进入人体到实际传播到新宿主的时间,大约需要8-12天,温度在25-28之间°C
  • 一旦蚊子被感染,它就有能力在其一生中传播病毒。
  • 虽然DENV的主要传播方式涉及蚊子媒介,但有证据表明孕产妇传播(从孕妇到她的孩子)的可能性似乎与怀孕期间的感染时间有关。妊娠期间感染DENV的母亲所孕育的婴儿可能患有早产、出生体重低和胎儿窘迫。

登革热病毒的传播

图:生命周期白纹伊蚊.图片来源:Biogents公司

登革热病毒复制

病毒复制的各个阶段包括:

  1. 病毒进入:病毒通过受体介导的内吞作用进入宿主细胞,尽管确切的细胞表面受体尚未确定。一些可能的细胞受体包括各种糖蛋白(如硫酸肝素),树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3-抓取非整合素,或甘露糖受体。病毒E糖蛋白与受体相互作用,并通过核内体的形成介导粘附和进入。
  2. 膜融合与核衣壳释放:一旦内化,核内体的低pH值会诱导E蛋白的构象改变,介导病毒和宿主细胞内体膜的融合,并将核衣壳释放到细胞质中。
  3. 基因组vRNA的翻译复制:核衣壳打开,揭开病毒基因组的外壳,然后利用宿主细胞的机制进行自我复制。它利用宿主内质网上的核糖体,将阳性病毒RNA翻译成单一的多蛋白。该多蛋白被NS2B或NS3病毒蛋白酶和宿主蛋白酶进一步切割成单个结构蛋白和非结构蛋白。
  4. 病毒的组装:新合成的病毒RNA被C蛋白包围形成核衣壳并进入粗ER被M和E蛋白包围。
  5. 未成熟病毒颗粒的运输:未成熟的病毒颗粒通过分泌途径传播高尔基体.低pH的高尔基网络导致furin蛋白酶对prM进行重排,最终形成感染性成熟形态。
  6. 成熟病毒释放:成熟的登革病毒最终从细胞中释放出来,并具有感染其他宿主细胞的能力。

登革热病毒复制

图:登革病毒复制。图片来源:https://doi.org/10.1038/nrmicro1067

登革热的发病机理

  • 大多数具有某种血清型的登革热原发性感染是无症状的,只导致轻微发热,尽管一些人可以发展为出血热。
  • 然而,不同血清型的继发性感染可能导致严重的临床表现,如登革出血热(DHF)或登革休克综合征(DSS)。
  • 个体在感染某一血清型病毒后产生了对该病毒的免疫力,但在1-2年内,随着异源免疫逐渐下降,他们仍然容易受到其他血清型病毒的感染。
  • 许多病毒和宿主因子都有助于DENV的发病,如非结构蛋白1 (NS1)病毒抗原、登革病毒基因组变异、亚基因组RNA、抗体依赖增强(ADE)、t细胞、抗DENV NSI抗体和自身免疫。
  • 病毒通过蚊虫叮咬进入人体血液后,会感染附近的皮肤细胞以及被称为朗格汉斯细胞的特殊免疫细胞。
  • 然后,病毒抗原被呈现在朗格汉斯细胞表面,这些细胞前往淋巴结,帮助激活先天免疫反应。
  • 登革病毒进一步感染巨噬细胞和单核细胞,并进一步扩散到全身,导致个体病毒血症。

登革热的发病机理

图:巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)介导登革热发病中的免疫应答串扰。图片来源:https://doi.org/10.3390/microorganisms8060891

免疫反应

  • 为了对抗病毒,被感染的细胞产生一种叫做干扰素的细胞因子,它会影响病毒复制,也会激活先天和适应性免疫反应。
  • 一旦适应性免疫反应激活,B细胞产生IgM和IgG抗体,释放在血液和淋巴液中。
  • 这些细胞能识别病毒颗粒并帮助中和它们。
  • 细胞毒性T细胞也有助于适应性免疫反应。
  • 补体系统也被先天免疫反应激活。

登革热的临床表现

登革热感染可能无症状或有症状,导致未分化热、登革热、登革出血热或登革休克综合征。

未分化的发烧

它通常发生在原发性感染之后,但也可能发生在继发性感染期间,通常与其他病毒感染无法区分。

登革热

它可能发生在原发性或继发性感染期间。通常是自限性的,持续5-7天。常见症状包括:

  • 高烧
  • 严重头痛(尤其是眶后区域)
  • 关节痛
  • 肌痛
  • 厌食症
  • 腹部不适
  • 呕吐
  • 黄斑流行疹(在某些情况下)

临床特征也因患者的年龄而异。白细胞减少和血小板减少常见于各个年龄段的患者。一些DF病例还可能导致出血并发症,如鼻出血、胃肠道出血、牙龈出血、血尿和月经过多(女性)。

登革热的临床表现

图:登革热的症状。图片来源:疾病预防控制中心

登革出血热

它通常发生在继发性感染之后,但有时也可能发生在原发性感染之后。它引起急性发热2-7天,患者表现出出血表现,止血带试验阳性。

一般症状包括:

  • 高间歇热
  • 严重的头痛
  • 冲洗
  • 肌痛和关节痛
  • 呕吐
  • 厌食症
  • 急性腹痛

除此之外,它还可能引起出血表现,如牙龈出血、瘀点、呕血、女性月经过多,以及循环障碍,如低血压、心动过速等。进一步的并发症还可能包括脑炎、肝功能衰竭、心肌炎和弥散性血管内凝血,这可能导致大出血。

登革休克综合征

登革休克综合征以登革出血热为特征,伴有脉压不稳定、脉压狭窄、烦躁不安、皮肤冷斑、口周发绀和循环障碍。DSS通常与患者的高死亡率相关。

登革热病毒的诊断

  • 仅根据临床症状对登革热感染进行诊断是不可靠的,因为它会产生广泛的症状,往往是非特异性的。
  • 早期发现和治疗感染可防止严重症状的发展以及患者的死亡。
  • 登革热感染可通过适当培养基中的病毒分离技术、RNA扩增试验、ELISA检测病毒抗原或快速试剂盒检测进行诊断。
  • NS1抗原检测也可用于在几个小时内给出结果的诊断。快速抗原试剂盒可以在一小时内提供结果。然而,这些检测不是类型特异性的,不能区分引起感染的病毒的血清型。
  • 通常进行病毒分离、血清型鉴定和核酸检测进行诊断,直至5th天的感染。
  • 病毒分离和血清型鉴定技术以全血、血清和组织为标本,大约1-2周即可得到结果,而核酸法以组织、全血、血清和血浆为标本,1-2天即可得到结果。ELISA快速检测分别在1-2天和30分钟内得出结果血清,血浆,全血为标本,感染5天后行。
  • IgM抗体在感染后一周内可检测到,并持续约3个月,表明最近感染了DENV,而IgG抗体在体内需要更长时间产生,但在体内停留数年,因此表明过去感染了DENV。

治疗登革热

  • 目前还没有登革热的特殊治疗方法。
  • 在发热期可使用对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚补液和退热治疗。
  • 应避免使用非甾体类抗炎药物,如布洛芬和阿司匹林,以防登革热感染。在休克、严重呕吐和匍匐的情况下,静脉输液被认为是强制性的。
  • 晶体是静脉输液的一线治疗选择。
  • 低血小板计数患者出血的一个主要问题是必须通过输血处理新鲜全血。

登革热疫苗

  • 首选四价疫苗,以保护个人免受所有四种登革热病毒类型的感染。
  • 虽然各种类型的疫苗(减毒活疫苗、嵌合疫苗、DNA疫苗和亚单位疫苗)都显示了积极的结果,但它们都不能完全满足日常使用。
  • Dengvaxia已获得许可,在一些国家供9至45岁的人使用。
  • 然而,世界卫生组织只推荐以前感染过登革热的人接种这种疫苗,因为它会增加接种后首次感染该病毒的人的疾病严重程度的风险。

预防和控制登革热

  • 应通过环境改造和管理,防止蚊子在水中或附近产卵,以控制蚊子繁殖。
  • 必须定期盖好及清洁家用储水。
  • 必须使用驱蚊剂、杀虫剂、线圈、汽化器、油、纱窗等来防止蚊虫叮咬。
  • 在登革热感染风险较高的地区,必须穿不太暴露皮肤的衣服。
  • 应该为人们和社区开展教育和提高认识的项目,向他们提供有关疾病的病因、临床症状、治疗和管理的信息。

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