逃避病原体和抗微生物药物耐药性

ESKAPE病原体是一组多药耐药致病菌，主要负责医院(医院获得性)感染。ESKAPE是一组与严重医院感染相关的6种高致病菌。

ESKAPE是缩写，意思是:

E＝肠球菌都有效，
年代＝金黄色葡萄球菌，
K＝肺炎克雷伯菌，
一个＝鲍曼不动杆菌，
P＝铜绿假单胞菌,
E＝肠杆菌属物种。

自21世纪初以来，抗微生物病原体一直被描述为对人类健康的严重威胁。耐药病原体的出现增加了感染的严重程度和频率，因此迫切需要重点开发新的有效抗菌素。为了将这些新出现的耐药病原体的监测和研究系统化，世界卫生组织(世卫组织)于2017年2月发布了一份急需新的有效治疗方法的病原体清单。这个广泛的清单包含了一组被列为“优先地位”的致病菌“ESKAPE”。

在世卫组织成立之前，美国传染病协会(IDSA)已于2004年将这些细菌确定为医院感染的主要原因。但是，ESPAKE成为了一个令人关注的话题，只有耐药性被认真对待，世界卫生组织已经对抗菌素耐药性的威胁发出了警告。

这类细菌中的大多数都被美国疾病控制与预防中心(CDC)列入了2019年抗微生物药物耐药性威胁名单。不动杆菌肠杆菌(克雷伯氏菌、肠杆菌属)被列入紧急威胁名单，而假单胞菌,葡萄球菌,而且Enterococci都被列入严重威胁名单。

ESKAPE病原体列表

ESKAPE含有以下六种致病菌的多药耐药菌株:

1.肠球菌都有效

它是一种兼性厌氧，乳酸发酵，非溶血性革兰氏阳性球菌属细菌肠球菌家庭成员Enterococcaceae杆菌门的一种。
它是人类微生物组的一部分，存在于人类的胃肠道中。然而，它们产生了多药耐药，现在经常报道在住院患者中引起感染。它们可以形成生物膜，因此参与医疗器械相关感染。
特别关注的是万古霉素耐药菌株，称为万古霉素耐药菌株大肠都有效(虚拟现实大肠都有效）.
耐万古霉素菌株大肠都有效被报道为设备相关感染的主要原因，如呼吸机相关肺炎和其他呼吸道感染(RTIs)、导管相关UTIs、导管相关手术伤口感染和血流感染。

2.金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌是否革兰氏阳性，过氧化氢酶阳性，兼性厌氧球菌属细菌葡萄球菌家庭成员Staphylococcaceae杆菌门的一种。
它是皮肤和鼻腔中最丰富的正常菌群。然而，它经常被报道为机会性病原体，导致皮肤感染、食物中毒、尿路感染、菌血症、败血症、呼吸道感染等。
金黄色葡萄球菌可在医疗设备中形成生物膜，是每个人体内最常见的细菌。因此，它们占全世界医院感染的大多数。由于对大多数现有治疗方法的抗药性，金黄色葡萄球菌现在正在成为医院环境中的一个严重威胁，导致在金黄色葡萄球菌感染。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)最常见的耐药菌株是金黄色葡萄球菌，占葡萄球菌感染的近50%。MRSA被认为是一种超级细菌，经常与皮肤和软组织感染、尿路感染和败血症有关。

3.肺炎克雷伯菌

k .肺炎是一种非活动的，氧化酶阴性，革兰氏阴性杆状细菌肠杆菌科家庭。
它作为胃肠道和皮肤中的正常菌群，在人体中少量存在。尽管是共生菌，但它是引起细菌性肺炎的最常见病原体之一。它主要导致呼吸机和icu患者的肺炎，但它也可以导致尿路感染、手术伤口感染和导管相关感染。
特拉k .肺炎(CRKP)是紧急威胁名单上的病原体。

4.鲍曼不动杆菌

答:baumannii是一种需氧，葡萄糖非发酵，可可杆菌，革兰氏阴性γ变形菌属不动杆菌家庭成员Moraxellaceae假单胞菌门。

它通常存在于土壤和水中，并作为短暂菌群存在于人体皮肤中。医院感染答:baumannii，特别是呼吸道感染、尿路感染和伤口感染正在迅速增加。
最危险的菌株之一答:baumannii是特拉答:baumannii(蟹)这是世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心的紧急威胁名单。CRAB主要与住院患者呼吸机相关性肺炎(VAP)、尿路感染和伤口感染有关。

5.铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌是革兰氏阴性，棒状，囊化，兼性厌氧γ变形菌属假单胞菌在家庭中假单胞菌科的门Pseudomonadota．
铜绿假单胞菌是一种机会性的院内病原体，可引起呼吸道、泌尿道、血液和伤口的严重感染。它是引起烧伤创面和外耳感染最常见的病原体。
多药耐药菌株铜绿假单胞菌在全球范围内都在增加。他们中的大多数人对传统使用的抗生素产生了抗药性。这种多药耐药菌株感染的死亡率可高达60%。对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药已被列入疾控中心的严重威胁名录。

6.肠杆菌属物种

肠杆菌属是革兰氏阴性，兼性厌氧，乳糖发酵，杆状γ变形菌属肠杆菌科在假单胞菌门。
肠杆菌属包括几种主要引起免疫缺陷患者机会性感染的病原物种。e . aerogenese .下水道而且E。sakazak是肠杆菌属中常见的人类病原体。
肠杆菌属spp．通常与尿路感染和呼吸道感染有关。多药耐药的物种对大多数β-内酰胺和头孢菌素都有耐药性，这使得它们很难治疗。

ESKAPE病原菌的临床特点

ESKAPE对医院获得性感染影响最大，约占2/3^{理查德·道金斯}占全世界医院感染总数的一半。据美国疾病控制与预防中心估计，仅在美国，就有约200万例医院感染病例，2.3万人死于ESKAPE，而且这种情况每年都在恶化。

ESKAPE病原体在住院患者中造成以下类型的感染:

医院获得性肺炎
尿路感染
伤口和皮肤感染
手术部位的感染
菌血症和心内膜炎
软组织感染

ESKAPE病原体流行病学

ESKAPE病原体在全球都有报告，主要是在医院环境中。其患病率呈上升趋势。由于缺乏适当的监测系统，没有发表确切的数据(截至2021年)，但美国疾病控制与预防中心和其他欧洲研究人员发表的结果表明，它们的流行率正在迅速上升。金黄色葡萄球菌是ESKAPE病原体中感染人数最多的原因。

抗微生物药物耐药性ESKAPE病原体

ESKAPE病原体具有多种耐药性(对三种以上的抗生素具有耐药性)。它们对大多数传统上用来治疗这些细菌的抗生素都有耐药性。

ESKAPE病原体已对所有或大多数抗生素产生耐药性，如β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂、大环内酯类、环丙沙星、四环素类、脂肽类、喹诺酮类和氟喹诺酮类、恶唑烷酮类，甚至最后一道防线，如大多数多粘菌素、糖肽类和碳青霉烯类。

细菌	最常见的耐药抗生素	最严重的紧张	可用的治疗方案
肠球菌都有效	万古霉素氨苄青霉素头孢菌素 linezolid teicoplanin 哌拉西林阿米卡星无氨苄西林- sulbactam 妥布霉素萘啶酸 imipenem meropenem	Vancomycin-resistant大肠都有效	呋喃妥英磷霉素氯霉素 Daptomycin 强力霉素 Omadacycline 高剂量ampicillin-sulbactam
金黄色葡萄球菌	β-lactams 氨基糖甙类大环内酯类氯霉素甲氧苄氨嘧啶四环素妥布霉素 Cephatholin 碳青霉烯哌拉西林 Piperacillin-tazobactam TicarcillinOxacillin	耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)	万古霉素克林霉素 Daptomycin Linezolid Dalbavancin Tigecycline 普那霉素功效 Lefamulin Telavancin
k .肺炎	多粘菌素碳青霉烯氟喹诺酮类原料药头孢菌素 β-lactams 氨基糖甙类四环素萘啶酸氨苄青霉素 Amoxiclav 羟基噻吩青霉素头孢菌素	碳青霉烯耐药k .肺炎(CRKP))	Carbapenem-polymyxins组合氨基糖甙类 Imipenem-cilastatin-relebactam Ceftazidime-avibactam Plazomicin
答:baumannii	多粘菌素碳青霉烯 β-lactams 氟喹诺酮类原料药头孢菌素 Tigecycline 头孢他啶美洛西林羟基噻吩青霉素	碳青霉烯耐药答:baumannii(蟹)	粘菌素 Carbapenem-polymyxin组合高剂量碳青霉烯 Cefiderocol Eravacycline
铜绿假单胞菌	环丙沙星左氧氟沙星头孢菌素 Piperacillin-tazobactam 碳青霉烯氨基糖甙类喹诺酮类多粘菌素头孢哌酮 Moxalactam 粘菌素羟基噻吩青霉素 Ticarcillin-clavulanate 青霉素氨苄青霉素阿莫西林大多数β-lactams	环丙沙星耐药铜绿假单胞菌	Imipenem-cilastatin-relebactam组合 Piperacillin-tazobactam Ceftolozane-tazobactam Meropenem Ceftazidime-avibactam Cefiderocol
肠杆菌属。	β-lactams 碳青霉烯头孢菌素氟喹诺酮类原料药多粘菌素萘啶酸	Pandrug-resistant肠杆菌属。	呋喃妥英头孢吡肟 Aztreonam 头孢曲松钠环丙沙星庆大霉素 Meropenem Piperacillin-tazobactam 甲氧苄氨嘧啶 Imipenem-cilastatin-relebactam

**注:并非所有菌株对上述抗生素都有耐药性或敏感性。这些适用于最常见的耐药临床物种分离物．

参考文献

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穆拉尼，m.s.，坎布尔，E. E. E.， Kumkar, s.n .， Tawre, m.s.， & Pardesi, K. R.(2019)。抗微生物药物耐药性时代对抗ESKAPE病原体的新策略综述。微生物学前沿，10．https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00539

抗性机理ESKAPE病原体

ESKAPE病原体已经发展出几种耐药机制来逃避不同种类抗生素的作用。一些最常见的机制是:

1.抗菌素失活或改变

酶的产生不可逆地破坏或修饰抗菌分子，导致其失活或改变，是最常见的抗菌耐药(AMR)机制。
ESKAPE组革兰氏阴性菌(假单胞菌，不动杆菌，克雷伯菌，肠杆菌)产生酶，破坏抗微生物药物的活性部位或修改抗微生物药物的主要结构成分。
β-内酰胺酶:β-内酰胺酶的产生是革兰氏阴性ESKAPE病原体AMR的主要机制。（葡萄球菌而且肠球菌也被报道产生青霉素酶和其他一些β-内酰胺酶)。这些酶通过水解抗生素的β-内酰胺环而对-内酰胺类抗生素产生耐药性。增谱β-内酰胺酶(ESBLs)、AmpC β-内酰胺酶(ABLs)、碳青霉烯酶和金属-β-内酰胺酶(MBLs)是ESKAPE病原体产生的临床最重要的β-内酰胺酶。这些酶的产生导致了对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单巴坦类抗生素的耐药性。
氨基糖苷修饰酶:在ESKAPE病原体中，这些酶对氨基糖苷类抗生素的耐药性最强。这些酶共价催化氨基糖苷的特定氨基或羟基的修饰，并降低其与细菌核糖体结合的亲和力。氨基糖苷乙酰转移酶(AACs)，氨基糖苷磷转移酶(APHs)和氨基糖苷核苷酸转移酶(ANTs)是三种类型的AMEs。其中，AACs是ESKAPE病原菌产生的主要酶。AMEs帮助ESKAPE病原体逃离阿米卡星、妥布霉素、新霉素、铂唑霉素、庆大霉素等的作用。

2.抗菌素靶向修饰

在ESKAPE致病菌中，修改抗生素靶点是另一种常见的AMR机制，以防止自身受到抗生素的有害作用。修改目标位点降低了抗生素分子与细菌成分结合的亲和力。
细菌可以通过修饰靶蛋白、酶、核糖体、细胞壁成分、核酸结合位点等，形成对抗生素的耐药性。
目标酶/蛋白质的修饰这是一种常见的方法来逃避β-内酰胺和其他针对特定蛋白质的抗生素的作用。细菌修饰青霉素结合蛋白(PBPs)，这是β-内酰胺的靶点。同样，DNA旋酸酶和拓扑异构酶IV酶的修饰有助于细菌阻止自己的作用，如喹诺酮类药物，如纳利迪西酸和氟喹诺酮类药物，如环丙沙星，氧氟沙星，诺氟沙星等。
核糖体靶位点的修饰:细菌核糖体50S核糖体亚基23S rRNA的A2058残基甲基化使其对大环内酯类、林可胺类和链霉素类抗生素产生耐药性。它主要见于金黄色葡萄球菌而且肠球菌spp．这是对阿奇霉素、红霉素、克拉霉素等抗生素产生耐药性的主要AMR机制。

A2503位于50S核糖体亚基23S rRNA上的甲基化导致对利奈唑胺的耐药性金黄色葡萄球菌而且肠球菌spp．

此外，16S rRNA残基的甲基化降低了氨基糖苷与细菌核糖体结合的亲和力。

细胞壁前体的修饰:它是现代医学中最重要的抗药机制之一金黄色葡萄球菌而且大肠都有效它提供了对革兰氏阳性ESKAPE病原体的糖肽抗性。这些病原体合成修饰过的肽聚糖前体(D - Ala - D -乳酸或D - Ala - D -丝氨酸取代传统的D - Ala - D - Ala)，减少糖肽结合。此外，它们产生D, D -羧基肽酶，消除剩余的D - Ala - D - Ala酶。这导致病原体的细胞壁前体和细胞壁发生修饰，从而产生对万古霉素、达托霉素、奥里塔文星等糖肽的耐药性。

3.膜通透性的修饰

膜通透性降低导致抗生素吸收减少;因此，细胞内抗生素的浓度将较低，从而降低抗生素的作用。
降低膜通透性的主要机制之一是孔蛋白的修饰或孔蛋白通道在膜外的下调或丢失。修饰的孔蛋白有助于抵抗β-内酰胺和氟喹诺酮类药物，这是孔蛋白依赖于穿透细菌细胞。这是碳青霉烯耐药的主要AMR机制鲍曼不动杆菌而且铜绿假单胞菌．

4.射流泵

挤出细胞内抗生素的外排泵在AMR机制中起着重要作用。与AMR相关的细菌有六类外排泵，所有这些都在ESKAPE病原体中发现;它们是耐药结节分裂(RND)、主要促进超家族(MFS)、多药和有毒化合物挤压(MATE)、小多药耐药(SMR)、atp结合盒(ABC)和变形菌抗菌化合物外流(PACE)。这些外排泵大多负责排出不同种类的抗生素，而不是单一种类的抗生素。
RND型外排泵在革兰氏阴性ESKAPE病原菌多重耐药中起着重要作用。它们不仅排出抗生素，还排出染料和清洁剂。MexAB-OprM和MexCD-OprJ是RND类型的两个重要外排泵，对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物和碳青霉烯类药物产生耐药性。
AcrAB外排泵负责产生对亚胺培南、四环素、氯霉素和氟喹诺酮类药物的耐药性肠杆菌属aerogenes而且k .肺炎．
多药耐药菌株铜绿假单胞菌而且答:baumannii显示RND家族的AdeABC、AdeDE、AdeFGH和AdeIJK射流泵增加。这增加了对氯霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素和红霉素的耐药性。

5.生物膜的形成ESKAPE病原体

生物膜的形成是一种重要现象，主要表现在金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，鲍曼杆菌，而且k .肺炎在ESKAPE病原体中。生物膜不仅增加了在医疗设备(或无生命表面)中的生存机会，还提供了对抗生素的耐药性。
生物膜通过限制抗生素的渗透、修饰抗生素、增加不同菌种之间的相互作用、上调外排、增强水平基因转移等方式增加对抗生素的耐药性。

读也:

正在对ESKAPE病原体进行研究

世卫组织、CDC和ECDC已将ESKAPE病原体列入紧急和严重威胁清单，并将其监测、研究和重点放在了优先位置。一个主要的重点是研究和开发新的有效的抗微生物药物、抗微生物药物管理和预防医院获得性感染。
对抗ESKAPE病原体的治疗选择有限。除了上面提到的治疗方法(见表)，还有几种药物正在研究(截至2020年)和试验中;如联合治疗、银纳米粒子治疗、噬菌体治疗，以及新抗生素如铂唑霉素、头孢地洛醇、美罗培南-瓦博巴坦、亚胺培南+西司他丁+利巴坦、舒巴坦-杜罗巴坦、头孢双酚雷、替比培南- pivoxil、lascu沙星等。
溶解噬菌体对医院废水中ESKAPE病原体的抑制作用研究。
CLSI每年更新抗生素敏感性测试标准和用于对抗ESKAPE病原体的抗生素清单。

参考文献

耐药- ESKAPE病原体无处可逃(emerypharma.com)
2019年抗生素耐药性威胁报告
ESKAPE菌群及其临床重要性- Clover生物分析软件(cloverbiosoft.com)
新出现的值得关注的病原体(感染控制贴士)
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