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丙型肝炎病毒的结构
- 丙型肝炎病毒(HCV)是一种RNA病毒,属于黄病毒科,肝病毒属。
- HCV病毒体的直径为55- 65nm,包含一个9.6 kb的正意义单链RNA基因组,该基因组由一个长开放阅读框(ORF)组成,两侧是未翻译区域(UTR’s)。
- HCV基因组至少编码10种蛋白质,其中3种是结构蛋白(核心、包膜糖蛋白E1和E2)和6种非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。
- HCV还表达p7,这是一种膜相关离子通道,可能在病毒组装或感染期间发挥作用。
丙型肝炎病毒基因组
- HCV基因组RNA包含三个不同的区域
- 一个5'UTR或非编码区域
- 超过9000个核苷酸的长开放阅读框(ORF)
- 短3 'utr。
- HCV 5'UTR包含341个位于ORF翻译起始密码子上游的核苷酸。
- 5 ' UTR有一个核糖体结合位点或内部核糖体进入位点(IRES),它启动一个非常长的蛋白质的翻译
- 长ORF编码约3000个氨基酸的多聚蛋白,这些多聚蛋白将被宿主和病毒蛋白酶进一步加工。
- 3'UTR主要参与HCV复制过程中的负链引物。
- 5'UTR是基因组中最保守的区域,而包膜蛋白编码区域(E1, E2)是基因组中最可变的区域。
- 长ORF编码一个多聚蛋白,该多聚蛋白被宿主和病毒蛋白酶共同或翻译后加工成至少10种不同的蛋白质,按NH的顺序排列2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
- 宿主信号肽酶是C-E1、E1-E2、E2-p7和p7-NS2连接的裂解所必需的。
- 两种病毒蛋白酶参与HCV非结构蛋白的加工:NS2,一种锌依赖的金属蛋白酶,在NS2和NS3之间进行切割;NS3/4A是一种丝氨酸蛋白酶,可在NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B之间进行切割。
丙型肝炎病毒的流行病学
- 丙型肝炎是一种分布在世界各地的疾病,尽管流行率在不同的地理区域有很大的差异。
- 世卫组织估计,大约1.7亿人,即世界人口的3%,感染了丙肝病毒。
- 受影响最严重的区域是世卫组织东地中海区域和欧洲区域,患病率分别为2.3%和1.5%。
- 据估计,全球丙肝感染率为3%,即全世界有1.8亿多人。
- 在亚洲和非洲国家观察到高血清流行率,而发达国家包括北美、北欧和西欧以及澳大利亚的流行率较低。
- 在发展中国家,丙型肝炎的血清流行率表现出很高的变异范围,从印度的0.9%到许多国家较高的流行率,从2.1-6.5%。
- 埃及报告的血清流行率约为22%,是世界上最高的。
- 在世界范围内,HCV基因型分布存在显著的地区差异。
丙型肝炎病毒的传播
- 丙肝病毒主要通过非肠道途径在人与人之间传播。
- 主要的传播途径有:
- 注射毒品
- 输血
- 不安全的注射治疗。
- 其他传播途径包括
- 医疗保健相关程序(职业暴露,如针刺伤)
- 纹身
- 围产期传播
- 性传播
丙型肝炎病毒的复制
- HCV的生命周期始于病毒粒子附着在其肝细胞上的特定受体上:高密度脂蛋白受体、B类I型清道夫受体、四氨蛋白CD81、紧密连接蛋白claudin-1和occludin是已知的启动HCV感染附着步骤的细胞受体。
- 病毒内化是通过在网格蛋白包被的核内体中结合的病毒粒子的内吞作用,以及病毒和核内体膜的融合,核衣壳被释放到细胞质中。
- 然后,病毒被脱壳释放其基因组RNA, HCV基因组RNA被用于细胞质中的多蛋白翻译和复制。
- HCV的复制发生在与NS4B蛋白相关的膜网和细胞内质网(ER)。
- HCV复制是由NS5B蛋白催化的。
- NS4B启动支持HCV复制的复制复合体的形成。
- 病毒依赖RNA的RNA聚合酶,首先将阳性RNA复制成阴性RNA中间体,然后将阴性RNA复制成阳性RNA。
- 而核心蛋白被E1切割后仍保留在细胞质内,E1和E2嵌在ER膜内,其胞外结构域发生糖基化。
- 新生的基因组可以被翻译、进一步复制或包装在新的病毒粒子中。
- 新的病毒颗粒被认为是芽进入分泌途径,并在细胞表面被释放。
丙型肝炎病毒的发病机制
图:与丙肝病毒(HCV)感染相关的临床和血清学事件
- 大多数情况下是缓慢进展的无症状肝炎,并伴有持续性病毒血症。
- 患有慢性活动性疾病的人容易发展为肝硬化,但这个过程是缓慢的,需要长达20年的时间。
- 周期性发作以丙氨酸转氨酶升高为特征。
- 尽管个体在抗- hcv血清转化的特异性和时间上有所不同,但hcv特异性抗体通常在感染后7至31周可检测到。
- 体液免疫反应通常是多特异性的,针对HCV核心、包膜、NS3和NS4蛋白内的表位。
- 特别是,门管区内的脂肪变性、胆管损伤和淋巴滤泡三联征是丙型肝炎的特征。
- 脂肪变性表现为肝细胞胞浆中有大滴的脂肪空泡。
- 最后,约20%的慢性HCV肝炎患者门脉周围肝细胞胞浆中发现嗜酸性物质。
- 坏死炎症活性、纤维化和肝硬化的水平变化很大,不一定与血清丙氨酸转氨酶活性增加有关。
- 多种辅助因素可促进疾病进展为肝硬化,如与其他嗜肝病毒(如乙肝病毒和酒精摄入)的联合感染。
- 原发性肝细胞癌(HCC)是长期慢性活动性肝炎的常见并发症。
- 感染肝细胞的破坏可能通过几种方式发生:hcv感染的肝细胞可以通过Fas配体、TNF-α或穿孔素机制被hcv特异性CTL克隆杀死。
- 一种假设是,一旦持续感染形成,HCV特异性免疫反应太弱,无法从所有感染的肝细胞中清除HCV。
- 假设,这可能是由于在急性感染期间初级免疫反应诱导不足,或者在慢性丙型肝炎期间无法维持高水平的t细胞反应。
丙型肝炎的临床表现
- 急性肝炎
- 丙型肝炎的潜伏期在接触后平均约为7周,范围为2至26周。
- 急性症状者可表现为发热、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、尿色深、粪便呈灰色、关节疼痛和黄疸(皮肤和眼白发黄)。
- 只有约三分之一的患者出现不适、恶心、右上象限疼痛,随后出现黑尿和黄疸。
- 慢性肝炎
- 慢性丙型肝炎患者的唯一症状可能是疲劳加重。
- 其他患者可能有明显的肝病症状,伴有厌食、恶心、右上腹痛、尿色深和瘙痒。
- ALT水平经常随时间波动,同一患者在不同时间检测的ALT水平可能正常或显著升高,而其他患者的ALT水平持续正常或持续升高。
- 有明显慢性肝病的丙型肝炎患者会有严重的后遗症。
- 一段时间后,可能会出现肝硬化。
- 肝细胞癌
- 任何一种病毒的慢性感染都会导致慢性炎症、坏死、再生和肝硬化,这些都与肿瘤发生风险的增加有关。
丙型肝炎病毒的实验室诊断
- 抗体检测
- 抗- hcv通常通过酶联免疫吸附试验(ELISA)鉴定。
- 已经开发了三代elisa试剂盒
- 第一代分析,包含了来自NS4区域的重组c100-3表位
- 第二代检测,分别从HCV核心区和NS3区添加了c22-3和c33c表位。
- 第三代检测包含重新配置的核心和NS3抗原,以及来自NS5区域的新合并抗原。
- 第四代抗- hcv检测中使用的抗原来自核心(两个不同的表位簇),NS3, NS4A, NS4B和NS5A区域。
- 重组免疫印迹法(RIBA)可用于确认抗- hcv抗体的存在。
- HCV核心抗原检测
- 采用ELISA或CLIA(化学发光免疫分析法)检测。
- 病毒RNA检测
- 用PCR和核酸扩增试验(NAT)检测HCV RNA,如转录介导扩增(TMA)
HCV RNA定性检测
- 这些检测通常使用传统的RT-PCR或转录介导扩增(TMA)。
定量NAT
- 常用的形式包括定量RT-PCR (qRT-PCR)和支链脱氧核糖核酸(bDNA)技术。
丙肝的治疗
- 干扰素治疗
- 干扰素-α和利巴韦林联合抗病毒治疗
丙型肝炎疫苗
- HCV是高度异质性的,有效的疫苗可能需要是多价的,以便对多种血清型有保护作用。
预防和控制丙型肝炎
- 对献血者进行筛查,并在输血前筛查是否存在HCV。
- 在医疗和牙科手术、纹身和其他经皮暴露中使用无菌针头。
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