霉菌酸生物合成抑制剂。定义,例子,抑制,抗性

霉菌酸是含有α-烷基化β-羟基化脂肪酸的细胞壁分枝杆菌、诺卡氏菌属、棒状杆菌.真菌酸是植物细胞壁的主要成分分枝杆菌SPP在外膜的毒力和通透性方面起重要作用。为了控制细胞流动性,菌液系列的Mtb中存在反式环丙烷,但在毒性系列中,氧合形式与反式环丙烷一起存在。在有效治疗的帮助下阻断霉菌酸途径是一项艰巨的任务,已证实的治疗药物如异烟肼、乙硫酰胺、异氧基、噻嗪酮和三氯生。

霉菌酸生物合成

图:霉菌酸的生物合成、抑制和调节。图片来源:Hedia Marrakchi等人,2014

异烟肼:它主要用于治疗由分枝杆菌并与其他抗菌素一起用于治疗感染。它是由异烟酸制成的,异烟酸是由甲基吡啶制成的。它对细胞外和细胞内的生物都有活性,这些生物能穿透巨噬细胞并抑制生物的增殖。其结构与吡啶相似。

乙硫异烟胺:它是二线抗结核药物,类似于异烟肼。它是从链霉菌属兰科的.它是脂溶性的,乙基增强了它的活性。用于抗结核一线药物耐药的情况。耐药后与异烟肼或链霉素联合使用结核分枝杆菌

Isoxyl:20世纪60年代,异氧基或硫代碳化物被用于治疗结核病。它抑制霉菌酸的合成途径牛结核分枝杆菌结核分枝杆菌

氨硫脲:一种用于治疗肺结核的抗生素。在使用和发现后,由于在患者身上看到毒性,使用量减少。

霉菌酸生物合成抑制剂

图:异烟肼和吡哆霉素对霉菌酸合成的抑制作用。图片来源:Gerard D. Wright 2012

霉菌酸生物合成抑制剂的作用机理

异烟肼:异烟肼是用于治疗以烯酰- acp还原酶为靶点的分枝杆菌感染的一线药物。过氧化氢酶KatG被异烟肼激活成自由基形式,与NAD结合形成异烟酰基NAD复合物。形成的复合物是一种还原酶抑制剂,InhA。

乙硫异烟胺:它的作用类似于异烟肼,是一种烟酸衍生物,经历细胞内改变。它需要在InhA抑制之前由EthA进行氧化激活。乙硫酰胺与NAD和乙硫酰胺NAD复合物反应,抑制InhA。EthA是一种含单加氧酶的FAD。过氧化氢酶过氧化物酶与乙硫酰胺氧化后转化为乙硫酰胺亚砜。它进一步使InhA蛋白中的烯酰还原酶失活并使胱氨酸酰化。

Isoxyl:异氧基显示的主要作用是抑制结核硬脂酸和油酸的合成,这与药物显示的作用直接相关。3-羟基C18、C20和C22脂肪酸的形成显示了对脂肪酸合酶II延伸循环中脱水酶步骤的抑制。

氨硫脲:它是一种弱抗结核药物,通过菌结肠酸环丙烷的合成来抑制细菌。它能抑制细胞壁的环丙酸,显示其抑菌特性。

真菌酸生物合成抑制剂的例子

  • 异烟肼、乙硫酰胺等是真菌酸合成抑制剂。

霉菌酸生物合成抑制剂的抗性机制

耐药主要与外排泵和通透性障碍有关,但也有其他原因;

异烟肼

  • katG、inhA的突变以及启动子区域最常见的突变导致异烟肼耐药。
  • 过氧化氢酶/过氧化物酶活性的丧失是导致电阻率的最常见的遗传改变。
  • katG的下调也有报道。
  • 在许多临床分离株中,315位点丝氨酸的替代导致异烟肼耐药。

乙硫异烟胺

  • inhA和ethA突变显示乙硫酰胺耐药。突变靶点是ha靶点或基因的过度表达。

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