人乳头瘤病毒(HPV)-概述

人类乳头瘤病毒是一组在90%以上的宫颈癌中被诊断出来的病毒，是导致女性癌症的最常见病原体。

HPV有100多种亚型。它主要与多种上皮病变和癌症有关，主要发生在皮肤和粘膜表面。

它是世界上最常见的性传播疾病，严重影响个人的社会生活。

HPV分为两类:低风险HPV (lr -HPV)引起肛门生殖器和皮肤疣，高危HPV (hr -HPV)引起口咽癌和肛门生殖器癌，包括宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌。

HPV本身不会导致癌症，但会通过各种其他因素触发，如吸烟、暴露于紫外线和其他致癌化学物质、叶酸缺乏、免疫抑制和怀孕。

人乳头瘤病毒(HPV)的结构

• 乳头状瘤病毒体积小，无包膜，直径52-55nm，二十面体对称。
• 它由一个单双链DNA包裹在一个由72个五聚环盖蛋白衣壳中。
• 衣壳由两个结构蛋白组成，包括L1(晚期1)和L2(晚期2)病毒蛋白。
• L1的大小为55kDa，构成了80%的病毒蛋白质。L2的大小是70kDa。L1和L2蛋白都被病毒编码。
• 病毒外壳包含360个L1蛋白分子，它们被排列成72个屏蔽子和数量不定的L2分子，这些分子没有完全暴露在病毒粒子的表面。
• L1在哺乳动物或非哺乳动物中单独或联合表达产生病毒样颗粒(VLPs)。
• 在氯化铯中，病毒粒子密度为1.34 g/ml，沉降系数(S20, W)为300。

基因组结构人乳头瘤病毒(HPV)

• 所有HPV类型的基因组包含大约8个orf，转录为一个基因组大小约为800 bp的单链DNA分子。
• ORF可以分为三个功能区域，包括早期区域(E)、晚期区域(L)和一个较大的非编码部分，称为长控制区(LCR)。
• E区编码复制所需的蛋白质(E1-E7)， L区编码对病毒组装重要的结构蛋白(L2-L2)， LCR包含独联体-病毒DNA复制和转录所必需的元素。
• 虽然乳头瘤病毒的大小和orf数量不同，但它们包含保守的参与复制的核心基因(E1和E2)，包装基因(L1和L2)，而其余基因(E6、E7、E5和E4)具有高度多样性，有助于细胞进入、免疫入侵和病毒释放。

流行病学人乳头瘤病毒(HPV)

• 已确定的HPV亚型有180多种。
• HPV亚型1、2、4、27和57可导致手足皮肤疣，如寻常疣或足底疣。这些是通过表皮损伤的皮肤之间的接触或通过受感染的污染物传播的。
• HPV亚型6和11通常与肛门生殖器疣有关，如尖锐湿疣。它们被称为低风险HPV，也与青少年和成人复发性呼吸道乳头瘤病有关。
• 亚型16和亚型18最常引起子宫颈、男性和女性肛门生殖器区域以及口咽区域的癌前病变和癌性病变。
• 亚型31、33、35、45、52和58也属于高危型HPV，与宫颈癌的发展有关。
• 虽然低风险和高风险的HPV都被认为是性传播媒介，但它们也可以通过其他形式的密切接触传播。
• 根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的最新研究显示，18至59岁的成年人中，HPV在男性中的患病率约为45.2%，女性为39.9%。
• 生殖器HPV感染是美国乃至全世界最常见的性传播感染。

传输人乳头瘤病毒(HPV)

不同亚型的HPV影响口腔、喉咙或生殖器区域。虽然它是一种常见的性病，但它可以无症状地自行消失。渗透性行为并不需要传播病毒。

它可以通过:

• 生殖器部位的肌肤接触
• 阴道性交、肛交或口交
• 共享情趣用品

感染人乳头瘤病毒的危险因素包括:

• 性行为，首次性交年龄，性伴侣数量
• 吸烟
• 使用口服避孕药(5年以上)
• 嚼槟榔
• 暴露在辐射和紫外线下

复制人乳头瘤病毒(HPV)

• HPV通过微擦伤进入细胞。HR-HPV是一种引起宫颈癌和其他癌症的HPV，可以通过宫颈内和宫颈外之间的单层鳞状细胞连接处进入细胞。HPV L1衣壳蛋白与位于基膜或基底层细胞表面的细胞受体如硫酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)结合。
• HPV通过内吞作用进入细胞，与小胞饮作用最相似。
• 病毒通过膜结合的细胞质成分和反式高尔基体传播。
• 在有丝分裂过程中，通过微管蛋白介导的途径，病毒外溢基因组通过核孔或核膜的破裂进入细胞核。

病毒复制阶段包括:

病毒复制的早期

• 早期转录在核进入时开始。
• E2与E1结合，后者以六聚体二聚体的形式结合到复制位点的起点，并启动细胞DNA复制机制。
• HPV基因组在初始复制过程中，每个细胞核产生约50-100个间接性拷贝。

病毒复制的后期

• 它涉及到植物性病毒DNA的复制和病毒粒子的形成。
• 这一过程需要增加病毒E1和E2蛋白的表达。
• 它的标志是位于E7基因区域的病毒主要晚期启动子的激活，不仅导致E1和E2的表达增加，而且导致E4和E5的表达增加。
• 病毒复制的后期很可能利用DNA复制的滚环机制产生数千个子代病毒基因组。
• 随着病毒基因组扩增和衣壳蛋白合成，病毒粒子在细胞核中形成。
• 病毒成熟发生在表皮角质细胞，最终导致传染性病毒粒子的释放。

发病机理人乳头瘤病毒(HPV)

• 虽然流行率很高，但HPV感染通常会在一到两年内自行消退。感染的持续是宫颈癌和其他癌症发展的一个重要因素。
• HPV感染皮肤或黏膜上皮细胞，并根据HPV类型开始良性或癌性病变。
• 由于宿主免疫应答机制在控制HPV感染方面发挥着重要作用，其流行率在免疫缺陷个体中较高。

• 一旦病毒感染目标细胞，它不会溶解细胞或引起病毒血症，从而减少有助于逃避宿主免疫反应的病毒抗原暴露。
• HPV还具有下调主要组织相容性复合体I类(MHC 1)的能力，并破坏由癌蛋白E5、E6和E7促进的干扰素(IFN)通路。
• HLA分子和细胞内病毒抗原肽复合物通过高尔基体运输到细胞表面，在那里它们被细胞毒性CD8+ T细胞识别。
• 活化的细胞毒性T淋巴细胞(ctl)引起感染细胞的凋亡。
• T辅助细胞分泌细胞因子，允许增殖，维持细胞毒性淋巴细胞，并激活B细胞产生抗体。
• HR-HPV类型通常与许多类型的癌症(如宫颈癌)相关，因此某些基因型的存在表明90%的宫颈癌病例的开始和进展的风险因素。

临床表现人乳头瘤病毒(HPV)

大多数HPV感染是无症状的，感染在患者不知道感染病毒的情况下就消失了。约90%的高危或低风险HPV患者在两年内清除感染。

HPV的临床症状包括:

粘膜人乳头瘤病毒感染:

• 尖锐湿疣(以丘疹、结节、或软的、丝状、粉红色、无梗或带蒂生长在生殖器区域)
• 局灶性上皮增生(口腔黏膜疾病，儿童和妇女多见)
• 宫颈癌和宫颈癌
• 其他肛门生殖器癌(包括外阴、阴道、阴茎和肛门)
• 头颈部癌症

人乳头瘤病毒皮肤感染:

• 常见的疣
• 足底疣
• 扁平疣
• 丝状疣
• 色素疣
• 表皮囊肿
• 皮肤癌(鲍文氏病)

诊断人乳头瘤病毒(HPV)

传统的方法如电子显微镜、细胞培养和某些免疫测试不能用于HPV检测。一些重要的检测方法包括:

• 疣/湿疣检测

生殖器或口腔疣可通过观察疣体的色素沉着、硬化、溃疡等情况进行目视检查，并通过活检证实。

• 阴道镜和醋酸试验

阴道镜检查用于宫颈、阴道，有时也用于外阴，在应用醋酸溶液并结合疑似瘤变病变的活检后进行检查。阴道镜检查结果然后根据acetowhite病变的程度、表面轮廓、镶嵌图案和标点符号进行分级。根据这些因素的异常情况推断病变的严重程度。

• 活组织检查

当阴道镜检查结果显示高度异常时，当它显示低级别改变伴有严重的染色体异常时，或当病变延伸到椎管时，就进行切除活检。

具有清晰核周带的成熟鳞状细胞是生殖器疣的特征性特征。

• DNA技术

直接探针杂交如斑点杂交和Southern杂交初步用于HPV检测。但这些方法费时费力，灵敏度低，且需要临床样本中大量的DNA。常规病毒检测的两种主要技术包括:

• 混合捕获HPV DNA测试2 (hc2)

带巴氏试验的HC2已被FDA批准。它可以检测到低至1pg的HPV/ml。虽然它不能检测出确切的HPV类型，但它可以区分“低风险”(6,11,42,43,44)和“高风险”(16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68)基因型组。

• 聚合酶链反应

它选择性地扩增生物标本中的HPV序列。

• 巴氏涂片或巴氏试验

最早是由帕帕尼柯拉奥和特劳特描述的。它使用的是固定在玻璃载玻片上的鳞柱交界处的刮痕。通过该方法可以检测到恶性、癌前病变以及HPV、疱疹等病毒感染。可从阴道壁上外侧取刮片作细胞学评估。

治疗人乳头状瘤病毒的

• 皮肤疣的治疗方法多种多样，如手术切除、冷冻治疗、刺激或免疫调节药物、激光切除等。
• 一些治疗粘膜和皮肤疣的药物包括鬼臼树脂、鬼臼毒素、水杨酸、三氯乙酸和二氯乙酸等有机酸，以及博莱霉素、西多福韦和5-氟尿嘧啶等细胞抑制剂。
• 在具有免疫能力的个体中，肛门生殖器和口咽疣也可以得到类似的治疗。
• hpv相关癌的发展可能需要切除、化疗和/或放疗。

疫苗接种人乳头状瘤病毒的

• 一种9价重组蛋白亚单位HPV疫苗目前已在美国获得许可并上市。
• 用于免疫对抗HPV的主要抗原是L1主要衣壳蛋白。
• L1蛋白通过重组技术产生，并自组装成病毒样颗粒(VLP)。
• 疫苗通过肌肉注射注射。
• 建议对11岁或12岁的女性和男性进行常规疫苗接种，45岁以上的成年人不允许接种。

预防和控制人乳头状瘤病毒的

大多数性活跃的人在他们生命中的某个阶段会感染HPV，然而，可以采取措施降低感染的几率。

一些预防措施包括:

• 疫苗接种应在11至12岁时进行。但是，建议在26岁之前接种疫苗，如果在开始性行为之后接种，疫苗的效力会降低。
• 在阴道性交、肛交或口交时使用避孕套和/或牙齿堤坝。
• 对于有高级别CIN、腺癌或浸润性宫颈癌病史的女性，应每年进行阴道袖带巴氏试验(BIII)。
• 筛查病变和治疗HIV血清阳性患者的癌前病变可以降低PWH肛门癌的风险。

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