同源建模-工作，步骤和用途

• 同源建模又称比较建模，是基于与已知结构的序列同源性来预测蛋白质结构。
• 它基于这样的原理:“如果两种蛋白质具有足够高的序列相似性，它们很可能具有非常相似的三维结构。”
• 因此，它依赖于识别一个或多个可能与查询序列结构相似的已知蛋白质结构，并产生一个比对，将查询序列中的残基映射到模板序列中的残基。
• 因此，如果一个蛋白质序列具有已知的结构，那么该结构就可以高度可靠地复制到未知的蛋白质上。

同调建模的工作

它基于对一个或多个已知蛋白质结构(模板)的比对，预测给定蛋白质序列(目标)的三维结构。如果检测到目标序列与模板序列之间的相似性，则可以假设结构相似性。一般来说，生成一个有用的模型需要30%的序列一致性。

步骤在同源性建模

整个同源建模过程包括六个步骤。

1. 第一步是模板选择，这涉及到同源序列的鉴定在蛋白质结构数据库中作为模板进行建模。

• 它通常依赖于序列成对序列比对，辅助数据库搜索技术，如FASTA和BLAST，但也可能使用其他方法，如PSI-BLAST，蛋白线程等除此之外。

2. 第二步是对齐目标和模板序列。

• 一旦识别出序列相似性最高的结构为模板，则需要使用精细化的比对算法对模板与目标蛋白的全长序列进行重新比对，以获得最优比对结果。
• 为了达到这个目的，应该使用最佳的多重对齐算法，如Praline和T-coffee，然后再手工细化对齐，如提高对齐质量。

3. 第三步是为目标蛋白建立一个框架结构由主链原子组成的。

• 一旦达到最佳排列，模板蛋白相应残基的坐标就可以简单地复制到目标蛋白上。
• 如果两个对齐的残基是相同的，侧链原子的坐标将与主链原子一起复制。如果两个残基不同，只有主基原子可以被复制。

4. 模型构建的第四步包括侧链的添加和优化原子和循环。

• 在用于建模的序列比对中，经常会出现由于插入和删除而导致的区域，从而在序列比对中产生空白。空隙不能直接建模，在模型中创建“洞”。
• 闭合间隙需要环路建模，这是一个非常困难的问题。
• 目前，解决这一问题主要采用两种技术:数据库检索法和从头算法。
• 一旦建立了主链原子，就必须确定未建模的侧链的位置。
• 侧链的几何建模对于评价蛋白质与配体在活性位点的相互作用以及蛋白质与蛋白质在接触界面的相互作用非常重要。
• 大多数建模包都包含侧链细化功能。具有相当好的性能的专用侧链建模程序是SCWRL(带有rotamer库的侧链放置)，这是一个UNIX程序，它根据依赖于主干的rotamer库中的首选项将侧链放置在主干模板上。

5. 第五步是完善和优化整个模型符合能源标准。

• 整个原始同源模型没有结构上的不规则性，如不利的键角、键长或紧密的原子接触。
• 如果看到结构不规则，可以通过对整个模型应用能量最小化程序来纠正。
• 另一个常用的结构细化过程是分子动力学模拟。GROMOS (www.igc.ethz.ch/gromos/)是一个用于分子动力学模拟的UNIX程序。

6. 最后一步包括综合素质评估得到的模型。

• 对最终的同源模型进行评估，以确保模型的结构特征符合物理化学规律。
• 如有必要，重复对齐和建立模型，直到得到满意的结果。

同源建模的应用

• 蛋白质建模提供了坚实的基础:
• 蛋白质的合理设计，增加稳定性或新的功能
• 蛋白质功能、相互作用、抗原行为分析
• 基于结构的药物设计
• 由于从x射线晶体学和蛋白质核磁共振等方法获得每一个感兴趣的蛋白质的实验结构是困难和耗时的，同源建模可以提供有用的结构模型来生成蛋白质的功能假说，并指导进一步的实验工作。

参考文献

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4. 约翰,B;萨利·a .(2003)。“通过迭代比对、模型建立和模型评估进行蛋白质结构比较建模”．核酸序列31(14):3982-92。
5. https://www.slideshare.net/bharathpharmacist/homology-modeling-43813667
6. http://vlab.amrita.edu/?sub=3&brch=277&sim=1492&cnt=1