DNA合成抑制剂-定义，例子，抑制，抗性

什么是DNA合成抑制剂?

DNA合成发生在染色体这需要底物，引物，模板和酶。不同的药物以不同的方式抑制DNA合成，用于治疗疾病。嘌呤和嘧啶的类似物，用于肿瘤学和氟喹诺酮类药物，用于治疗细菌感染，抑制拓扑异构酶II和IV和DNA旋转酶，用于DNA复制。拓扑异构酶和旋回酶具有非常相似的结构，但它们的作用方式不同。旋回酶去除压力，而拓扑异构酶在去除细菌染色体上的结中起主要作用。旋回酶亚基为GyrA和GyrB，革兰氏阳性的拓扑异构酶亚基为GrlA和GrlB、ParC和ParB。这些亚基包含不同的结构域，参与DNA裂解。人类也有两种拓扑异构酶，它们有相同类型的氨基酸，这在生成喹诺酮方面造成了问题。

氟喹诺酮是一种抗生素，用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌引起的感染。1962年引进的萘啶酸是第一个临床使用的喹诺酮类药物。根据它们的活性，喹诺酮类被分为不同的代。它们是双环核结构，分别包含羧基和羰基，增强喹诺酮类化合物的活性。喹诺酮类分为三大类，分别为吡咯烷酰、哌嗪酰和哌嗪酰。Piperazinyl型对革兰氏阴性菌具有较强的活性，而Pyrrolidinyl和Piperidinyl对两种细菌均具有较强的活性。

1977年，旋回酶被确定为喹诺酮类药物的靶点，后来证实它是革兰氏阳性菌中喹诺酮类药物的主要靶点。

DNA合成抑制剂的作用机制

为了细胞存活，拓扑异构酶和旋回酶在染色体上产生断裂。因此，这些酶可以使基因组片段化。喹诺酮类药物会增加这些酶的浓度，从而导致细胞死亡。喹诺酮类药物可将旋回酶和拓扑异构酶转化为毒素，因此被称为拓扑异构酶毒素。以非共价方式，喹诺酮类结合在裂解-连接活性位点，并与蛋白质相互作用，导致嵌入DNA。由于插入的结果，切割复合物的浓度增加，阻碍连接。

然后，药物稳定的旋回酶或拓扑异构酶与转录复合物和复制叉碰撞后，DNA切割复合物转变为染色体断裂。由于这些DNA断裂，SOS反应和DNA修复途径受到影响，导致细胞死亡。喹诺酮类药物通过稳定裂解复合物抑制DNA连接，也影响两种酶的功能。所以，喹诺酮类也是催化抑制剂。

DNA合成抑制剂的例子

• 环丙沙星
• 左氧氟沙星
• 莫西沙星
• 氧氟沙星

DNA合成抑制剂的抗性机制

酶的突变可能导致喹诺酮类药物耐药。引起染色体突变的基因，为蛋白质目标和质粒介导的基因编码。丝氨酸或酸性残基的突变降低了药物和酶复合物的亲和力。金属离子桥的破坏也可能导致喹诺酮类药物耐药。酸性残基突变降低催化活性，而旋回酶和拓扑异构酶IV中的丝氨酸残基不影响催化活性。

Plasmid-mediated喹诺酮耐药:编码蛋白质和McbG和MfpA的Qnr基因降低了酶与DNA的结合。这些基因与旋回酶和拓扑异构酶结合，抑制喹诺酮类化合物进入复合物。

染色体介导的耐药性:孔蛋白的表达促进药物外排，从而导致耐药性。

参考文献

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